在激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的临床管理中，内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂已确立为指南推荐的一线及二线标准方案。作为我国自主研发的首个高度选择性CDK4/6抑制剂，艾瑞康（羟乙磺酸达尔西利）凭借其独特的分子结构与优异的靶向选择性，在DAWNA系列研究中证实了其强大的抗肿瘤活性与临床安全性。然而，随着治疗时间的延长，原发性和继发性耐药的出现依然是限制患者长期获益的核心瓶颈。如何在影像学进展出现前，超前识别肿瘤克隆演变并预测耐药发生，是乳腺癌精准诊疗领域亟待突破的关键命题。
近年来，基于外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的无创液体活检技术为实时监测肿瘤演变提供了革命性手段。在药物治疗的选择压力下，肿瘤基因组会发生动态克隆演变。通过动态追踪内分泌耐药相关基因ESR1、旁路通路调控基因PIK3CA以及细胞周期核心靶点基因RB1的突变动力学，临床医生能够先于影像学进展捕获耐药信号，从而为个体化序贯方案的设计提供前瞻性的科学依据。本文将结合最新临床与基因组学证据，系统剖析基于达尔西利治疗应答的ctDNA动力学研究，探讨其在耐药预警与精准换药策略中的前沿应用价值。
精准阻断Cyclin D-CDK4/6-Rb信号通路，是逆转HR+/HER2-乳腺癌内分泌耐药、抑制肿瘤细胞增殖的核心机制。在针对既往内分泌治疗复发或进展患者的随机、双盲、III期DAWNA-1研究中，羟乙磺酸达尔西利联合氟维司群显著延长了患者的无进展生存期（PFS），为内分泌耐药患者提供了强有力的后盾[1]。同时，真实世界中的多中心回顾性研究也提示，即便在既往CDK4/6抑制剂治疗进展后，跨线使用达尔西利联合内分泌方案仍能使部分患者实现疾病控制[2]。然而，在药物持续的选择压力下，肿瘤细胞会通过复杂的基因组克隆演变产生原发或获得性耐药[3]。这些机制主要表现为细胞周期关键调控基因的异常变异，或是代偿性旁路信号通路（如PI3K-Akt-mTOR、MAPK通路）的异常激活，进而使CDK4/6抑制剂失效[3]。因此，亟需寻找高灵敏度、可重复的无创生物标志物，通过描绘达尔西利治疗期间的克隆演变轨迹，为耐药的早期识别提供分子层面的预警支撑[3]。
动态监控ctDNA实现超前捕捉ESR1与PIK3CA突变
在接受达尔西利联合内分泌治疗期间，ESR1与PIK3CA基因的动态突变是揭示耐药克隆演变的重要风向标。其中，PIK3CA基因突变在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的发生率高达30%至40%，其介导的PI3K通路超激活常与内分泌治疗的原发耐药及CDK4/6抑制剂的敏感性下降密切相关[4]。而ESR1突变通常作为获得性耐药事件出现，使雌激素受体呈现配体非依赖性激活。最新的前瞻性、单臂、II期DANCER研究，率先在Luminal B型早期乳腺癌的新辅助达尔西利联合芳香化酶抑制剂（DAL-AI）治疗中引入了ctDNA动态监测[5]。该研究的初步多组学分析显示，在治疗第2周时，86.7%（26/30）的患者即达到了完全细胞周期阻滞（CCCA）[5]。更重要的是，早期ctDNA的清除或突变丰度下降被证实与患者的病理学缓解具有高度相关性[5]。这一前沿证据有力印证了ctDNA动力学监测的临床可行性——通过高频次、非侵入性的外周血检测，实时评估ESR1和PIK3CA突变克隆的消长，能够在影像学RECIST标准明确判定进展前，提前捕捉到耐药突变克隆的“微小抬头”，为优化治疗策略争取关键的时间窗口。
RB1基因失活是CDK4/6抑制剂特异性获得性耐药的关键
在CDK4/6抑制剂介导的获得性耐药图谱中，RB1基因的体细胞突变或缺失是具有特异性的基因组变异。从机制上看，羟乙磺酸达尔西利作为高选择性小分子抑制剂，主要通过降低Rb蛋白的磷酸化水平，阻止E2F转录因子的释放，从而精准阻断G1至S期的细胞周期进程[3]。这一药理特性使得达尔西利对Rb蛋白表达阳性的肿瘤细胞具有极强的增殖抑制作用，而对Rb阴性或缺失的细胞则不产生明显抑制[3]。因此，在达尔西利长期暴露的选择压力下，肿瘤细胞常通过RB1基因失活实现细胞周期的代偿性逃逸，这也是导致继发性耐药的关键机制[6]。利用ctDNA检测的无创优势进行连续监测，能够以高灵敏度捕捉到RB1突变从基线的“极低比例”向治疗后“优势克隆”演变的过程。一旦在外周血中动态检出RB1失活克隆的显性扩增，即提示患者的肿瘤已转变为“非Rb依赖性”生长，此时序贯换用非细胞周期依赖的靶向方案，将是避免无效治疗、实现精准序贯的必然选择。
在HR+/HER2-晚期乳腺癌的系统治疗中，基于ctDNA动力学评估CDK4/6抑制剂耐药克隆演变已有多项大型临床研究的循证证据支持。
在II期PACE临床研究中，研究者针对既往接受CDK4/6抑制剂进展后的200名患者进行了基线、C3D1及治疗结束（EOT）时的串联ctDNA突变图谱描绘[7]。分析表明，在CDK4/6抑制剂进展后的后线治疗中，患者基线ctDNA携带最高的耐药变异包括ESR1（54.0%）、TP53（35.5%）、PIK3CA（34.0%）以及RB1（10.0%），这些基线突变对后续无进展生存期（PFS）具有明确的预后指示价值[7]。此外，针对MONALEESA-2、-3和-7研究中523对基线与治疗结束（EOT）配对ctDNA样本的分析显示，在CDK4/6抑制剂Ribociclib联合治疗进展时，RB1、SPEN、TPR、FGFR2及ESR1等基因的突变克隆比例较基线期均有显著上升，有力证实了治疗诱导的克隆选择与耐药基因演变规律[8]。而在经典的MONARCH 3及MONARCH 2研究探索性分析中，基线检测到PIK3CA或ESR1突变的患者，在氟维司群基础上联用强效CDK4/6抑制剂仍能取得明确的生存获益，提示此类通路基因变异是指导后线精准联合靶向方案（如PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂序贯）的关键决策因子[9]。这些大型研究的基因组分析，为达尔西利治疗期间实施ctDNA动力学监控及后续的精准换药策略提供了强有力的学术背书与逻辑支撑。
以羟乙磺酸达尔西利为代表的细胞周期阻断方案，已从根本上改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。而基于治疗应答的ctDNA动力学研究，正引领精准医学从“影像学被动滞后评估”向“分子水平前瞻监测”的重大范式转变。通过连续、无创地追踪外周血中ESR1、PIK3CA及RB1等耐药优势克隆的演变，临床医生得以在宏观耐药发生之前，预判病灶的分子耐药轨迹。例如，当ctDNA动力学提示PIK3CA变异丰度持续升高时，及早布局PI3Kα抑制剂或AKT抑制剂的联合方案；而当捕获到RB1突变克隆显性增长时，则需当机立断，避免无效的CDK4/6抑制剂跨线治疗。
然而，将ctDNA动力学完全转化为常规临床决策仍需克服诸多技术与工程瓶颈。首先，检测技术的标准化和耐药阈值的界定仍不统一，突变克隆丰度的轻微波动在多大程度上等同于“真正的耐药发生”仍缺乏前瞻性干预性研究的统一定义。其次，由于克隆的空间异质性，外周血ctDNA是否能完整代表多部位转移灶的耐药全貌依然存在争议。未来，我们期待基于达尔西利等本土创新药物，开展由ctDNA分子动力学预警驱动的随机对照换药临床试验。这种前瞻性的分子靶向主动干预，将真正打通从基因组学发现到个体化精准治疗的“最后一公里”，赋予晚期乳腺癌患者更长久的临床获益。
参考文献
[1] Clinical Trial Group, et al. Dalpiciclib Extends Progression-Free Survival in HR+/HER2– Advanced Breast Cancer. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[2] Retrospective Study Group, et al. Efficacy, Safety, and Prognostic Factors of Dalpiciclib Combined with Endocrine Therapy After Progression on CDK4/6 Inhibitors in Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer: A Retrospective Study. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[3] Review Author, et al. Advancements in Dalpiciclib for the Treatment of Breast Cancer Patients: A Review. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[4] Review Author, et al. Next Frontier in HER2+/HR+ Breast Cancer: Leveraging Cell Cycle Control with CDK4/6 Inhibitors. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[5] Zhou Y, et al. Efficacy, Safety, and Biomarkers of Neoadjuvant Dalpiciclib (CDK4/6 inhibitor) plus Aromatase Inhibitors in Operable HER2-Negative Luminal B Breast Cancer: A Prospective, Single-Center, Single-Arm, Phase II Trial (DANCER). MedComm (2020). 2025;6(10):e70402.
[6] Review Author, et al. CDK4/6 Inhibitors—Overcoming Endocrine Resistance Is the Standard in Patients with Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[7] Jeselsohn R, et al. Circulating tumor DNA mutational landscape and dynamics after progression on a CDK4/6 inhibitor in the PACE phase II trial for metastatic HR-positive/HER2-negative breast cancer. ESMO Open. 2025;10(8):105506.
[8] André F, et al. Acquired gene alterations in patients treated with ribociclib plus endocrine therapy or endocrine therapy alone using baseline and end-of-treatment circulating tumor DNA samples in the MONALEESA-2, -3, and -7 trials. Ann Oncol. 2025;36(1):54-64.
[9] Tolaney SM, et al. Clinical Significance of PIK3CA and ESR1 Mutations in Circulating Tumor DNA: Analysis from the MONARCH 2 Study of Abemaciclib plus Fulvestrant. Clin Cancer Res. 2022;28(8):1500-1506.
雷博发布于 12小时前
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