化疗所致恶心呕吐（CINV）是肿瘤化疗期间最令患者畏惧的毒副反应之一。 尤其是以蒽环类联合环磷酰胺（AC 方案）为代表的经典化疗，由于其极高强度的致吐特征，常给患者带来沉重的生理与心理负担。严重的 CINV 不仅会诱发脱水、电解质紊乱及营养不良，更可能挫伤患者的抗癌信心，导致治疗依从性降低，甚至迫使化疗减量或延迟，直接削弱整体抗肿瘤疗效。因此，如何高效、规范地实施 CINV 预防，一直是肿瘤临床支持治疗的核心诉求。
长期以来，AC 方案在为止吐管理上存在一定的认知偏差。受早期致吐分级的局限，AC 方案曾被归入中度致吐（MEC）范畴。然而，随着循证医学证据的积累，其高度致吐的特征逐渐被临床正视。美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）等国际权威组织已相继做出调整，将 AC 方案升级并视同为高度致吐化疗（HEC）方案管理。在这一全新的指南推荐框架下，传统的双联止吐方案已无法满足临床需求，基于神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂、5-羟色胺-3（5-HT3）受体拮抗剂及地塞米松组成的“三联方案”，正式确立为 AC 方案的标准预防基石。
本文将立足于 HEC 指南推荐的最新框架，深度解析新型固定剂量复方制剂瑞坦宁（磷罗拉匹坦帕洛诺司琼）在 AC 方案 CINV 三级预防中的临床定位。我们将结合其独特的药代动力学优势、重磅发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）的 PROFIT 研究数据，以及多项前沿循证医学证据，系统探讨这一双通道协同阻断策略如何为化疗患者提供全期、极简的止吐保护，旨在为临床医生提供更为严谨、前沿且具操作性的学术参考。
从 MEC 迈向 HEC 的 AC 方案：高度致吐风险不容忽视
在过去的临床实践中，AC 方案的为止吐管理常面临“低估”的尴尬。由于曾被划分在 MEC 范畴内，临床上习惯于采用传统的 5-HT3 受体拮抗剂联合糖皮质激素的“双联”预防模式。然而，真实世界研究与临床实践证实，在不进行充分为止吐干预的前提下，接受 AC 方案化疗的乳腺癌患者中，超过 90% 的患者会经历不同程度的呕吐或严重恶心。尤其是在化疗后 24 至 120 小时的延迟期内，患者的恶心呕吐发生率高居不下。由于 AC 方案主要应用于女性乳腺癌患者，而女性、年轻以及焦虑本身就是 CINV 的独立高危因素，这使得 AC 方案的实际致吐风险在临床中被进一步放大。
正是基于这一严峻的临床现实，各大国际权威指南做出了重大调整。目前的 ASCO、NCCN 以及中国抗癌协会（CACA）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均达成高度共识，一致将 AC 方案正式升级并视同为 HEC 方案进行管理[1],[2]。这意味着，针对接受 AC 化疗的患者，止吐策略必须从“双联”跨越至“三联”，即在 5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松的基础上，强制引入 NK-1 受体拮抗剂。然而，在传统口服三联方案中，患者在化疗后还需连续多日自行服用不同剂量的抗美吐药物，这种繁琐的给药流程极易因遗漏、错服而导致延迟期为止吐失败。因此，探索一种能够简化流程并确保全期高效控制的创新策略至关重要。
针对传统多日给药繁琐和延迟期控制不足的痛点，新型双通路固定剂量注射复方制剂瑞坦宁（磷罗拉匹坦帕洛诺司琼）的问世，为临床提供了一条高效且便捷的解决途径[1]。作为一种新型静脉制剂，它将长效 NK-1 受体拮抗剂前体药物磷罗拉匹坦（fosrolapitant，218 mg）与经典的第二代 5-HT3 受体拮抗剂帕洛诺司琼（palonosetron，0.25 mg）科学地融为一体[3]。其设计优势在于，通过单次静脉滴注，即可同时高选择性地阻断 Substance P/NK-1 通路与 5-HT3 通路，实现了对急性和延迟性恶心呕吐发生机制的“双管齐下”与靶向清除。
从药代动力学（PK）特性来看，该制剂展现出极为优异的长效保护特征。在一项针对实体瘤患者的 I 期 PK 研究中，单次静脉滴注该制剂后，前体药物磷罗拉匹坦在输注结束时立即达到峰值，并在体内迅速且完全水解转化为活性成分罗拉匹坦[3]。罗拉匹坦的平均消除半衰期长达 188.2 小时，其主要活性代谢产物 M19 的达峰时间约为 166.2 小时[3]。与此同时，复方中所含的帕洛诺司琼作为第二代 5-HT3 受体拮抗剂，其半衰期也长达 51.5 小时，且对受体具有极高亲和力与独特的别构调节机制[3]。这种超长半衰期的叠加，使得患者在化疗前仅需接受单次静脉注射，其活性便足以无缝覆盖整个 120 小时的 CINV 极高危期，从机制上攻克了因漏服药物导致的延迟期止吐失效。
PROFIT 研究夯实 HEC 止吐：高缓解率与安全性并重
在临床循证医学证据方面，瑞坦宁在 HEC 框架下的疗效与安全性得到了重磅 Phase III 临床研究——PROFIT 研究的强力支撑[2]。该研究是一项多中心、随机、双盲、非劣效性试验，共纳入 750 例接受单日顺铂 HEC 方案的化疗初治患者，评估单次静脉注射磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）联合地塞米松，对比福沙匹坦联合帕洛诺司琼及地塞米松（FAPR+PALO+DEX）的疗效[2]。研究结果显示，在主要疗效终点方面，第 1 周期整体期（0-120 小时）的完全缓解（CR）率在磷罗拉匹坦帕洛诺司琼组达到 77.7%，而福沙匹坦联合组为 78.2%（差异为 -0.9%，95% CI -6.7% 至 5.0%），成功证实了其非劣效性[2]（研究结果详见 Fig 2）。这一出色的整体 CR 数据表明，对于极高致吐强度的顺铂方案，该方案均能提供坚实的为止吐屏障，其外推至同属 HEC 范畴的 AC 方案时，临床价值同样明确。
除了卓越的止吐疗效，该制剂在安全性与特殊人群中的耐受性也得到了充分验证。由于化疗患者常伴有不同程度的脏器功能受损，药物的肝脏代谢安全性尤为重要。一项在伴有中度肝功能损害患者和健康对照者中进行的 I 期试验显示，中度肝功能损害对磷罗拉匹坦、罗拉匹坦及其活性代谢物 M19 以及帕洛诺司琼的药代动力学影响均不具有临床显著意义，两组受试者均表现出良好的耐受性与安全性，临床应用时无需进行常规剂量调整[4]。此外，该静脉组合制剂在输注部位反应（ISRs）等局部安全性上表现优异，显著降低了化疗患者的通路管理难度[5]。这些数据充分表明，单次静脉给药策略在提供高效防吐保护的同时，并未增加患者的脏器代谢负荷。
在接受高度致吐性 AC 化疗方案的乳腺癌患者中，如何克服真实世界中的“指南依从性差”和“患者自我管理失误”，一直是改善 CINV 控制率的核心议题。传统的口服 NK-1 受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）由于需要跨越化疗后第 2、3 天进行多日口服给药，导致患者依从性常受到漏服、错服等因素的干扰。真实世界多中心观察性研究显示，在接受 AC 方案的乳腺癌亚群中，由于多日给药方案执行不佳，实际的整体完全缓解（CR）率有时可能低至 34%[6]。
为了打破这一僵局，单次给药的固定剂量复方制剂（FDC）逐渐成为国际止吐治疗的新趋势。以同类固定剂量止吐组合药物奈妥匹坦帕洛诺司琼（NEPA）为例，其在 AC 方案乳腺癌患者中的一系列临床试验和真实世界研究提供了重要的参考路径。在针对 AC 方案的 IIIb 期临床试验中，接受单次静脉 NEPA 联合地塞米松治疗的患者，在第 1 周期达到的整体 CR 率显著提升，在不同队列中波动于 76.8% 至 84.1% 之间，并在后续的多个化疗周期中展现出稳定的止吐疗效[7],[8]。
日本止吐指南委员会在对 2023 年版指南进行系统评价和联合分析时进一步指出，在含有 5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松的常规方案中引入 NK-1 受体拮抗剂（即升级为三联预防），能够使接受高度和中度致吐化疗患者的延迟期及全期 CR 率得到显著的统计学和临床意义的双重改善[9]。因此，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（瑞坦宁）这类双靶点、超长半衰期的注射级固定剂量复方制剂的研发与上市，正是顺应了这一临床转化趋势。它不仅通过单次静脉滴注替代了多日口服药的繁琐流程，消除了患者因非依从性导致的治疗失败风险，更在机制上确保了两种拮抗剂在体内发挥最佳的药效学协同作用，为乳腺癌 AC 方案患者的 CINV 规范化防治构筑了更为稳固的防线。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在我国的正式获批，其临床意义不仅仅在于为肿瘤支持治疗提供了一个技术升级的替代方案，更在于其从临床管理维度上彻底解决了一直以来困扰医患的“真实世界依从性低”这一痛点。指南的推荐再完美，也需要患者高标准执行。传统的“NK-1 拮抗剂口服 3 天法”在实际院外管理中极易因患者恶心不愿进食或认知偏差而发生漏服。瑞坦宁通过“单次注射、两药协同、全期覆盖”的极简管理模式，将止吐的主动权牢牢掌握在医护人员手中，确保了 HEC 三联止吐策略能够在 AC 方案患者中得到 100% 的规范化落地。
然而，我们必须科学、理性地看待当前的循证医学证据。瑞坦宁目前的重磅 Phase III 疗效数据（PROFIT 研究）主要建立在单日高剂量顺铂方案的基础之上[2]。虽然顺铂方案作为经典的 HEC 方案，其止吐效能的成功具有极强的外推性，但针对 AC 方案这一特殊的致吐群体（主要为女性乳腺癌患者，且其延迟期恶心发生机制更为复杂），未来仍需要开展更多直接针对 AC 方案、甚至是大样本量的真实世界研究，以进一步夯实其在该细分人群中的数据。
同时，随着 NCCN、ASCO 等国际指南开始在 HEC 方案中推荐加入奥氮平的“四联预防”模式，未来如何将磷罗拉匹坦帕洛诺司琼与奥氮平进行有机结合，也是一个极具探讨价值的临床科研方向。对于临床医生而言，现阶段最直接的启示是：面对接受 AC 方案的患者，不应再抱有“先双联观察，不行再补救”的被动治疗心态。在化疗首日，足量、规范、极简地应用如磷罗拉匹坦帕洛诺司琼这样的新型三联止吐方案，不仅能够显著改善患者的生存质量，更是保障整个化疗疗程得以足量、按时顺利完成的先决条件。
参考文献
[1] Fung S. Fosrolapitant/Palonosetron: First Approval. Drugs. 2025;85(11):1493-1497. doi: 10.1007/s40265-025-02225-6. PMID: 40991189.
[2] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136. doi: 10.1200/JCO-24-01308. PMID: 39621965.
[3] Zhao Y, Ma Y, Yin T, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in combination with dexamethasone in patients with solid tumors scheduled for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy: a phase I trial. BMC Med. 2025;23(1):501. doi: 10.1186/s12916-025-04314-5. PMID: 40866861.
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[7] Netupitant/palonosetron: A Review in Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. Drugs. 2021;81(1):1-12.
[8] Phase IIIb Safety and Efficacy of Intravenous NEPA for Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV) in Patients with Breast Cancer Receiving Initial and Repeat Cycles of Anthracycline and Cyclophosphamide (AC) Chemotherapy. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):e24136.
[9] Hayashi T, Yamamoto S, Miyata Y, et al. Defining the clinical benefits of adding a neurokinin-1 receptor antagonist to control chemotherapy-induced nausea and vomiting in moderately emetogenic chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of the clinical practice guidelines for antiemesis 2023 from the Japan society of clinical oncology. Int J Clin Oncol. 2024;29(11):1616-1631. doi: 10.1007/s10147-024-02623-y. PMID: 39259324.
唐美月发布于 12小时前
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