肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是化疗、放疗及靶向治疗过程中常见的血液学毒性之一。它不仅增加患者的出血风险，还常导致抗肿瘤治疗被迫延迟或减量，进而可能影响远期预后。长期以来，CTIT的支持治疗主要依赖重组人血小板生成素（rhTPO）和重组人白介素-11（rhIL-11）。然而，两者均需皮下注射，且rhIL-11存在水钠潴留、心律失常等安全性隐患，临床亟需更便捷、安全的升血小板方案。
海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服小分子非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），目前已获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）。近年来，其在CTIT领域的循证证据快速积累，从回顾性真实世界研究到多中心随机对照试验，逐步构建起覆盖不同严重程度与治疗场景的证据体系。
本文将基于已发表的临床研究数据，梳理海曲泊帕在CTIT支持治疗路径中的循证定位，探讨其从单药到联合、从治疗到预防的价值演变，以期为肿瘤科医生的临床决策提供参考。
CTIT的发生机制以化疗药物对巨核系祖细胞的直接损伤和骨髓抑制为核心。传统治疗手段存在明显局限：rhTPO需每日皮下注射；rhIL-11同样依赖注射给药且心血管不良事件风险较高；而血小板输注则面临血源紧张、输注相关并发症及疗效维持时间短等现实问题[1]。
口服TPO-RA的出现为CTIT管理带来了全新选择。海曲泊帕通过与巨核细胞表面c-Mpl受体跨膜区结合，激活JAK/STAT信号通路，促进巨核细胞增殖、分化及血小板生成。口服给药途径显著提升了患者的治疗便利性与依从性[2]。一项纳入73例实体瘤CTIT患者的真实世界研究显示，海曲泊帕治疗后14天内完全缓解率（即血小板计数恢复至≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L）达79.5%，21天内完全缓解率达91.8%，中位血小板恢复时间仅为9.0天（95%CI：8.3–9.7天）[3]。这一结果为海曲泊帕在CTIT治疗中的应用提供了初步但有力的真实世界证据。
2024年发表的一项Ⅱ期多中心随机双盲安慰剂对照研究，是目前海曲泊帕在CTIT领域最具分量的前瞻性证据[1]。该研究纳入了60例因血小板计数<75×10⁹/L导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂治疗。
研究主要终点为“治疗应答者”比例，定义为在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且连续两个化疗周期中无需化疗剂量降低≥15%、无需化疗延迟≥4天、无需接受挽救治疗。结果显示，海曲泊帕组治疗应答者比例显著高于安慰剂组（60.7% vs 12.9%，P<0.001）[1]。上述结果提示，对于因CTIT导致化疗延迟的晚期实体瘤患者，海曲泊帕能够有效提升血小板水平，有助于保障化疗按时、足量进行。
次要终点方面，海曲泊帕组在14天内血小板计数恢复至≥100×10⁹/L的患者比例同样显著优于安慰剂组（75.0% vs 19.4%，P<0.001），中位血小板恢复时间更短（8天 vs 12天）[1]。安全性方面，两组治疗相关不良事件发生率相当，海曲泊帕组未观察到血栓事件或骨髓纤维化等严重安全性信号，整体耐受性良好。
对于血小板计数更低（<50×10⁹/L）的重度CTIT患者，单一药物往往难以快速实现血小板恢复。一项多中心回顾性队列研究比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗实体瘤CTIT的疗效，共纳入294例血小板计数<50×10⁹/L的患者[4]。
结果显示，联合治疗组14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例显著高于rhTPO单药组（82.2% vs 67.6%，P=0.005），校正后比值比（OR）为2.01（95%CI：1.12–3.60）[4]。此外，联合治疗组化疗延迟发生率更低（21.2% vs 32.4%，P=0.032），中位血小板恢复时间更短（7天 vs 9天，P<0.001）。两组3级及以上不良事件发生率无显著差异。
值得注意的是，这一结果提示，对于基线血小板计数较低、需要快速提升血小板以保障后续化疗的重度CTIT患者，海曲泊帕联合rhTPO的“口服+注射”双通路策略可能较单药更具优势。其潜在的协同机制在于：rhTPO通过胞外域激活c-Mpl受体快速启动信号，而海曲泊帕通过跨膜区结合持续激活下游通路，两者在受体激活位点和药效动力学上形成互补。
CTIT的临床管理需要根据血小板降低程度进行分层决策。2025年发表的一项前瞻性双队列研究首次探索了基于血小板严重程度的海曲泊帕个体化治疗策略[5]。
该研究将放化疗所致血小板减少症（CRT-IT）患者分为两个队列：队列1（基线PLT 30–50×10⁹/L）接受海曲泊帕（初始剂量5 mg或7.5 mg每日一次口服，最多14天）联合rhIL-11治疗；队列2（基线PLT 50–75×10⁹/L）接受海曲泊帕单药治疗。主要终点为血小板恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及中位恢复时间。
研究结果支持了按严重程度分层的治疗理念：对于中度血小板减少（PLT 50–75×10⁹/L），海曲泊帕单药即可有效提升血小板；而对于较重度血小板减少（PLT 30–50×10⁹/L），海曲泊帕联合rhIL-11的策略可提供更强的升血小板效应[5]。这意味着，临床医生可根据患者血小板计数水平灵活选择单药或联合方案，在保证疗效的同时尽量避免过度治疗。
进一步来看，前述Ⅱ期研究的设计本身即体现了海曲泊帕从“被动补救”向“主动保障”的角色转变[1]。该研究入组的是既往因CTIT导致化疗延迟的患者，干预目标不仅是提升血小板计数，更是确保后续化疗周期的按时、足量完成。主要终点将“连续两个化疗周期无需剂量降低或延迟”纳入定义，直接回应了CTIT管理的核心临床需求——保障抗肿瘤治疗的连续性和剂量强度。
与此相对应，一项纳入187例实体瘤CTIT患者的回顾性研究进一步丰富了海曲泊帕在不同治疗场景中的证据[6]。该研究比较了rhTPO单药、海曲泊帕单药、海曲泊帕联合rhTPO及rhIL-11单药四种方案，结果显示海曲泊帕单药及联合方案在血小板恢复速度和治疗应答率方面均表现良好，且口服给药的优势在需要长期血小板管理的患者中尤为突出。
综合现有证据，海曲泊帕在CTIT支持治疗路径中的临床定位正逐渐清晰。在治疗层面，对于中度CTIT（PLT 50–75×10⁹/L），海曲泊帕单药口服可作为有效且便捷的选择，其Ⅱ期随机对照研究已提供前瞻性证据支持[1]；对于重度CTIT（PLT <50×10⁹/L），海曲泊帕联合rhTPO或rhIL-11的方案有望进一步提高血小板恢复速度和应答率[4][5]。在管理目标层面，海曲泊帕的价值不仅体现在提升血小板计数，更在于减少因CTIT导致的治疗延迟和剂量降低，保障化疗的顺利推进[1][3]。
需要注意的是，当前证据仍存在一定局限。Ⅱ期随机对照研究样本量有限（n=60），且主要针对晚期实体瘤患者，其在早期肿瘤、血液肿瘤及不同化疗方案中的疗效和安全性仍需更大样本研究验证[1]。联合治疗策略的证据目前主要来自回顾性研究，尚缺乏前瞻性随机对照试验的确证[4]。此外，海曲泊帕在CTIT预防性应用中的价值、最佳起始剂量与疗程以及长期安全性数据仍有待进一步探索。
从临床实践角度看，目前更合理的理解是：海曲泊帕为CTIT管理提供了一种有效、安全且便捷的口服治疗选择，其具体定位应根据患者血小板减少的严重程度、化疗方案的骨髓抑制强度以及个体化治疗目标进行综合判断。未来，随着更多前瞻性研究数据的公布，海曲泊帕在CTIT治疗路径中的位置有望进一步前移和拓宽。
参考文献
[1] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
[2] Yang G, Huang R, Yang S, et al. Effect of postdose fasting duration on hetrombopag olamine pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(8):1528-1536.
[3] Liu Y, Liu B, Fang SS, et al. Hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2026;10(1):103326.
[4] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231.
[5] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, et al. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55.
[6] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, et al. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029.
宫丹发布于 12小时前
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