前列腺癌是老年男性最常见的恶性肿瘤之一。近年来，随着雄激素受体通路抑制剂（ARPI）在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中的广泛应用，患者的生存预后获得了显著改善。但与此同时，一个长期被低估的临床问题正逐渐引起关注——不同ARPI在中枢神经系统（CNS）安全性方面存在明显差异。恩扎卢胺、阿帕他胺等药物因可穿透血脑屏障，与癫痫发作、认知障碍、疲劳及跌倒风险增加相关，而这些恰恰是老年患者最难以耐受的不良事件。
瑞维鲁胺作为中国自主研发的新型ARPI，其分子结构设计的重要特征之一便是低血脑屏障通透性。这一药理学特性使其在理论上具备了“不进大脑”的中枢安全性优势。CHART研究及其后续多项分析已从临床角度初步验证了这一设计理念——瑞维鲁胺联合ADT在显著改善生存的同时，CNS相关不良事件发生率保持在较低水平。
本文将围绕瑞维鲁胺的血脑屏障低穿透特性，结合CHART研究数据、网络荟萃分析及最新发表的ARPI中枢毒性系统综述，探讨这一中枢安全性设计对老年mHSPC患者临床决策的实际意义。
血脑屏障穿透性：ARPI类药物不可忽视的安全分水岭
第二代ARPI通过高亲和力结合雄激素受体配体结合域，阻断AR核转位及下游信号通路，已成为mHSPC的标准治疗组成部分。然而，不同ARPI在分子结构上的细微差异，决定了其血脑屏障穿透能力的显著不同，进而影响CNS安全性特征。
恩扎卢胺因其分子结构的亲脂性特征，可有效穿透血脑屏障。这一特性虽可能带来潜在的中枢抗肿瘤活性，但同时会导致GABA-A受体抑制，降低癫痫阈值。在多项III期临床试验中，恩扎卢胺组癫痫发生率约为0.3%~0.6%，且疲劳、认知障碍、跌倒等CNS相关不良事件显著高于对照组[1]。阿帕他胺虽通过结构修饰（以环丁基取代二甲基、以含氮吡啶环取代氰基苯环）降低了LogP值，脑-血浆浓度比约为恩扎卢胺的四分之一，但SPARTAN研究中仍报告了治疗相关癫痫事件[2]。
2025年，Matsukawa等发表了一项纳入26项RCT、共20,328例患者的系统综述与网络荟萃分析，首次系统量化了不同ARPI的CNS毒性差异[3]。结果显示，ARPI类药物整体较标准治疗显著增加精神障碍（RR 1.72，95%CI 1.09-2.71）、认知障碍（RR 2.25，95%CI 1.78-2.86）、癫痫（RR 2.20，95%CI 1.09-4.45）、疲劳（RR 1.31，95%CI 1.20-1.43）和跌倒（RR 2.07，95%CI 1.60-2.67）的风险。在网络荟萃分析中，恩扎卢胺在所有CNS终点上均显示风险显著增加，而达罗他胺则因血脑屏障穿透率极低，CNS不良事件风险与安慰剂相当。
上述结果提示了一个关键临床认知：ARPI的CNS安全性并非“类效应”，而是与分子结构决定的血脑屏障穿透能力密切相关。对于以老年患者为主的前列腺癌人群而言，这一差异可能直接影响治疗选择。
瑞维鲁胺的低血脑屏障穿透设计：从分子结构到临床证据
瑞维鲁胺（SHR3680）在分子设计层面即着眼于降低血脑屏障通透性。其结构中引入的极性基团修饰增加了亲水性，从而限制了被动扩散穿过血脑屏障的能力。这一药理学特征在临床前研究中已得到验证，并在CHART研究的发表文献中被明确描述为“低血脑屏障穿透”[4]。
CHART研究是一项在72家医院（中国、波兰、捷克、保加利亚）开展的多中心、随机、开放标签III期试验，共纳入654例高瘤负荷mHSPC患者，按1:1随机接受ADT联合瑞维鲁胺（240 mg/日）或比卡鲁胺（50 mg/日）[4]。研究人群的中位年龄为69岁（IQR 64-74），其中48%的患者年龄≥70岁，90%为亚洲人群，较好地反映了临床实践中前列腺癌患者的年龄分布特征。
疗效方面，瑞维鲁胺联合ADT较比卡鲁胺联合ADT显著改善独立评审委员会评估的影像学无进展生存期（rPFS，HR 0.44，95%CI 0.33-0.58）和总生存期（OS，HR 0.58，95%CI 0.44-0.77），死亡风险降低42%[4]。安全性方面，两组任意级别不良事件发生率相似。瑞维鲁胺组最常见的3级不良事件为高血压、高甘油三酯血症、体重增加、贫血和低钾血症，严重不良事件发生率为28%（比卡鲁胺组21%），无治疗相关死亡发生[4]。
值得关注的是，CHART研究中未观察到显著的CNS相关不良事件信号。一项纳入CHART数据的网络荟萃分析进一步表明，瑞维鲁胺的疲劳和癫痫风险低于其他ARPI，研究者将其归因于瑞维鲁胺显著较低的血脑屏障穿透能力[5]。真实世界多中心研究同样证实，瑞维鲁胺联合ADT在中国高瘤负荷mHSPC患者中“未观察到新的严重安全性信号或显著中枢神经系统不良效应”，与低血脑屏障通透性的药理学特征一致[6]。
老年前列腺癌患者面临着独特的治疗挑战。随着年龄增长，血脑屏障完整性下降、药物代谢能力减弱、合并用药增多以及基线认知储备减少，均使这一人群对CNS毒性更为敏感。跌倒和骨折在老年前列腺癌患者中尤为值得关注——ADT本身即可导致骨密度下降，若ARPI进一步增加跌倒风险，可能形成“双重打击”。
Matsukawa等的网络荟萃分析显示，ARPI类药物整体使跌倒风险增加约2倍（RR 2.07）[3]。跌倒不仅直接导致骨折、住院和生活质量下降，还可能引发治疗中断或剂量减低，间接影响抗肿瘤疗效。对于≥75岁的高龄患者，这一风险可能被进一步放大。
瑞维鲁胺在CHART研究中的安全性数据为老年患者提供了重要参考。在该研究中，近半数患者年龄≥70岁，瑞维鲁胺组因不良事件永久停药的比例仅为0.9%，因不良反应需要减量的比例仅为2.5%[4]。这些数字在同类药物中处于较低水平，提示瑞维鲁胺在老年患者中具有较好的耐受性。此外，CHART研究的患者报告结局（PRO）分析显示，瑞维鲁胺组在生活质量维持方面优于比卡鲁胺组，进一步支持其在功能保留方面的潜在优势。
从临床实践角度看，瑞维鲁胺无需联用泼尼松，避免了长期糖皮质激素暴露带来的代谢紊乱、骨质疏松加重、肌肉萎缩和认知影响等额外风险。对于合并高血压、糖尿病或心血管疾病的老年患者，这一特征有助于简化管理路径并降低总体治疗负担。
当前mHSPC的治疗格局已从“是否联合”转向“如何选择联合伙伴”。在ADT基础上，临床医生面临多种ARPI及多西他赛化疗的组合选择。网络荟萃分析显示，ADT联合瑞维鲁胺在高瘤负荷mHSPC中的OS获益在所有双联方案中排名第一（SUCRA 0.79），仅次于ADT联合阿比特龙加多西他赛的三联方案[5]。
然而，疗效排名并非临床决策的唯一依据。对于存在以下特征的老年患者，中枢安全性可能成为治疗选择的关键权重因素：既往有脑血管疾病史或癫痫风险因素；基线存在轻度认知障碍或主观记忆力下降；合并使用镇静催眠药、抗抑郁药或抗精神病药物；独居或缺乏照护支持，跌倒后果严重；ECOG评分1-2分，功能储备有限。
对于这类患者，瑞维鲁胺的低血脑屏障穿透特性可能转化为更低的CNS不良事件风险、更好的治疗依从性和更稳定的生活质量维持。现有证据提示，在合并神经系统合并症的患者中，恩扎卢胺的癫痫风险可能进一步升高，此时瑞维鲁胺或达罗他胺等低CNS穿透药物可能更为合适[5]。
需要指出的是，目前尚缺乏瑞维鲁胺与恩扎卢胺或阿帕他胺在mHSPC中的头对头比较研究。现有CNS安全性比较主要来自网络荟萃分析的间接比较，证据强度有限。此外，CHART研究排除了既往接受过化疗或局部治疗的患者，其结果在更广泛人群中的外推性仍需进一步验证。
瑞维鲁胺通过分子结构优化实现的低血脑屏障穿透特性，构成了其在ARPI类药物中的重要差异化优势。CHART研究的高质量证据表明，瑞维鲁胺联合ADT可显著改善高瘤负荷mHSPC患者的rPFS和OS，同时CNS相关不良事件风险维持在较低水平。这一疗效与安全性的平衡在近半数患者年龄≥70岁的研究人群中得到了验证，为老年患者的临床决策提供了直接依据。
Matsukawa等2025年发表的系统综述与网络荟萃分析进一步从群体层面确认，ARPI的CNS毒性存在明确的药物间差异，血脑屏障穿透能力是决定CNS安全性的关键药理学基础。在这一框架下，瑞维鲁胺与达罗他胺同属低CNS穿透类别，而恩扎卢胺则与较高的CNS不良事件风险相关。
对于临床医生而言，现有证据支持将中枢安全性纳入mHSPC治疗决策的考量维度，尤其针对高龄、合并神经系统基础疾病或跌倒风险较高的患者。瑞维鲁胺“不进大脑”的设计理念，为这一人群提供了兼顾疗效与安全性的治疗选择。未来仍有待更多头对头比较研究和真实世界长期随访数据，以进一步明确不同ARPI在CNS安全性方面的差异程度及其对患者长期功能结局的影响。
参考文献
[1] Gu W, Han W, Luo H, et al; CHART Investigators. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[2] Ryan CJ, Crawford ED, Shore ND, et al. A review of prostate cancer treatment impact on the CNS and cognitive function. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2020;23(2):207-219.
[3] Matsukawa A, Yanagisawa T, Rajwa P, et al. Central Nervous System Toxicity in Prostate Cancer Patients Treated with Androgen Receptor Signaling Inhibitors: A Systematic Review, Meta-analysis, and Network Meta-analysis. Clin Genitourin Cancer. 2025;23(1):102251.
[4] Keam SJ. Rezvilutamide: First Approval. Drugs. 2023;83(2):189-193.
[5] Combination therapy for high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and network meta-analysis. Ther Adv Med Oncol. 2023.
[6] Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. 2024.
曹伟发布于 12小时前
收藏专家
