化疗所致血小板减少症（CIT/CTIT）是肺癌化疗过程中最常见的血液学毒性之一。以铂类为基础的两药联合方案在非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）中应用广泛，而铂类药物恰恰是诱发CTIT的高危因素。日常临床实践中，不少医生习惯将CTIT的管理简化为一条线性路径：“血小板计数下降→输注血小板或使用升血小板药物→计数回升”。然而，这种仅盯着数字的思维模式，往往容易忽略CTIT背后更为深远的影响。
近年来的研究证据提示，CTIT对肺癌患者的威胁远不止出血风险本身。化疗相对剂量强度（RDI）的下降、治疗延迟以及方案的被迫调整，都可能对患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）产生实质性影响。与此同时，单纯依赖血小板计数来预测出血风险也存在明显局限——血小板功能状态、合并用药情况、肾功能水平等多种因素，共同决定了患者真实的止血风险。
本文将基于现有研究证据，系统梳理CTIT在肺癌化疗患者中被低估的多维度风险，探讨从“盯着数字”到“关注患者整体”的临床思维转变。
CTIT最直观的后果是出血风险增加。ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会指南明确指出，CTIT管理有两个核心目标：一是严重血小板减少背景下的出血防控，二是避免因血小板减少导致的RDI下降和治疗延迟[1]。当血小板计数低于10×10⁹/L时，自发性出血风险显著增加，需要给予血小板输注[1]。
然而，仅凭血小板计数来预测肿瘤患者的出血风险，显然是一种过度简化。Kuter在其综述中强调，CIT患者的血小板缺乏免疫性血小板减少症（ITP）中“年轻”血小板所具有的更大体积和更强功能，这意味着在同等血小板计数水平下，CIT患者的出血风险可能高于ITP患者[2]。此外，化疗药物本身、合并使用的抗血小板药物或抗凝药物、退热药、肾功能不全等因素均可改变血小板功能，显著影响止血风险[2]。该综述明确指出，每位患者的出血风险评估需要个体化，不能仅依赖单一的血小板计数阈值[2]。
对于肺癌患者而言，这一观点尤为重要。晚期NSCLC患者常合并血栓栓塞高风险，部分患者需要同时接受抗凝治疗；此外，铂类药物（尤其是顺铂）的肾毒性可能进一步影响血小板功能。因此，在评估肺癌化疗患者的CTIT相关出血风险时，临床医生需要综合考量血小板计数、血小板功能状态、合并用药及器官功能等多维度信息。
CTIT对肺癌患者最隐蔽但可能影响最深远的威胁，是化疗RDI的下降。当血小板计数低于100×10⁹/L时，许多化疗方案要求降低剂量或延迟治疗[1]。多项研究已证实，RDI降低与实体瘤患者的PFS和OS受损相关[1][3]。
Nielson等发表的系统综述和荟萃分析纳入了22项研究，其中7项符合荟萃分析条件。结果显示，在接受卡铂为基础方案治疗的乳腺癌、NSCLC、卵巢癌等实体瘤患者中，RDI<80%对比≥80%以及RDI<85%对比≥85%均与显著缩短的OS相关[3]。这一发现对肺癌临床实践具有直接指导意义——以卡铂联合紫杉醇/培美曲塞为代表的NSCLC常用方案，正是该荟萃分析中重点关注的化疗方案类型。
Mones和Soff在其综述中进一步指出，虽然导致RDI降低的因素有多种，但CTIT是其中常见且重要的原因[4]。CTIT→化疗延迟/减量→RDI下降→生存受损，这一链条提示，积极管理CTIT不仅是出血防控的需要，更可能是保障抗肿瘤治疗疗效、改善远期预后的关键环节。
值得注意的是，ISTH指南同时指出，虽然TPO受体激动剂（TPO-RA）可改善CIT患者的血小板计数，但其在减少出血、限制血小板输注、避免化疗延迟或剂量降低方面的临床获益尚不确定，需要进一步研究验证[1]。这意味着，目前升血小板治疗能否真正转化为RDI维持和生存获益，仍缺乏高级别证据支持。
CTIT并非一个均质的临床状态。Song和Al-Samkari在其综述中区分了“最低点CTIT（nadir CIT）”和“持续性CTIT（persistent CIT）”两个概念[5]。最低点CTIT通常在下一化疗周期开始前自行恢复，而持续性CTIT则表现为多个化疗周期中持续存在的不可接受的低血小板计数，导致出血、治疗延迟、剂量降低甚至治疗中断[5]。
对于接受根治性化疗的肺癌患者（如局限期SCLC或可手术NSCLC的辅助化疗），持续性CTIT带来的RDI下降可能对治愈机会产生实质性影响。Al-Samkari等的多中心研究也表明，CIT患者中发生大出血者的OS显著更差[6]。这提示，对于肺癌化疗中出现的持续性CTIT，临床医生应采取更为积极的干预策略，而非简单等待血小板自行恢复。
目前，持续性CTIT的管理可考虑在临床试验背景下使用TPO-RA支持治疗，或在无法入组临床试验时超说明书使用罗普司亭[5]。海曲泊帕等口服TPO-RA在CTIT领域也正在积累证据。一项针对晚期实体瘤CTIT患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究显示，海曲泊帕在CTIT管理中展现出治疗潜力[7]。此外，一项网络荟萃分析提示，基于有限的间接比较数据，海曲泊帕可能在避免化疗剂量降低或延迟以及减少血小板输注需求方面具有优势[8]。
综合现有证据，肺癌化疗患者的CTIT管理需要从“被动补救”转向“主动管理”的思维升级。具体而言，临床医生应关注以下几个层面：
第一，建立个体化出血风险评估体系。 不应仅依赖血小板计数绝对值判断出血风险，而应综合评估患者的血小板功能状态、是否使用抗凝或抗血小板药物、肾功能、肿瘤类型及出血/血栓史等因素[2]。
第二，重视RDI的监测与维护。 对于接受根治性化疗的肺癌患者，应将RDI作为重要的质量指标进行监测。当CTIT导致RDI出现下降趋势时，应积极考虑干预措施，包括使用TPO-RA等促血小板生成药物[1][3]。
第三，区分CTIT类型，分层管理。 对于最低点CTIT，可密切监测；对于持续性CTIT，应积极干预，避免多周期RDI累积下降对远期预后的影响[5]。
第四，关注新型抗肿瘤治疗中的血小板减少。 除传统化疗外，免疫检查点抑制剂（ICIs）也可导致免疫相关性血小板减少。PD-1抑制剂单药治疗的血小板减少发生率约2%，而PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗使血小板减少风险增加约6%[9]。在肺癌免疫治疗日益普及的背景下，这一风险值得关注。
CTIT绝非仅仅是血小板计数的简单下降。对于肺癌化疗患者而言，其背后隐藏着出血风险增加、RDI下降、治疗延迟乃至生存受损等多重威胁。现有证据提示，单纯依靠血小板计数预测出血风险存在明显局限，临床上亟需建立涵盖血小板功能、合并用药及器官功能状态的个体化评估体系。多项研究已证实RDI下降会对生存产生负面影响，而CTIT正是导致RDI降低的常见诱因，这提示积极管理CTIT可能对保障抗肿瘤疗效具有重要意义。
不过，当前证据链仍存在不足。TPO-RAs等促血小板生成药物虽能提升血小板计数，但其在减少出血事件、维持RDI及改善生存方面的临床获益尚未得到充分证实[1][2]。ISTH指南也明确指出，TPO-RAs在CIT中的临床获益尚不确定，仍需进一步优化适应证选择与研究设计[1]。此外，目前尚缺乏专门针对肺癌人群的CTIT前瞻性管理研究，现有数据多来自混合实体瘤队列。
从临床实践角度看，更合理的认知或许是：CTIT管理应跳出“只盯血小板数字”的单一视角，将出血风险防控与RDI维护置于同等重要的位置，并在个体化评估基础上制定综合策略。未来仍需开展更大样本、聚焦特定瘤种（如肺癌）的前瞻性研究，以明确积极干预CTIT能否真正转化为患者的生存获益。
参考文献
[1] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, Falanga A, Maraveyas A, Sanfilippo K, Wang TF, Zwicker J. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3297-3316.
[2] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(5):1031-1048.
[3] Nielson CM, Bylsma LC, Fryzek JP, Saad HA, Crawford J. Relative Dose Intensity of Chemotherapy and Survival in Patients with Advanced Stage Solid Tumor Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist. 2021;26(9):e1609-e1618.
[4] Mones JV, Soff G. Management of Thrombocytopenia in Cancer Patients. Cancer Treat Res. 2019;179:139-150.
[5] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066.
[6] Al-Samkari H, Parnes AD, Goodarzi K, Weitzman JI, Connors JM, Kuter DJ. A multicenter study of romiplostim for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors and hematologic malignancies. Haematologica. 2021;106(4):1148-1157.
[7] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:1–17.
[8] Chen W, Liu Y, Li L, Zeng X. Efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 2023;24(1):71.
[9] Soff GA, Al-Samkari H, Leader A, Eisen M, Saad H. Romiplostim in chemotherapy-induced thrombocytopenia: A review of the literature. Cancer Med. 2024;13:e7429.
潘春霞发布于 12小时前
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