肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是抗肿瘤过程中极为常见的血液学毒性，常引发治疗延迟、剂量下调甚至出血事件，对患者预后造成不利影响。近年来，肝癌等实体瘤的治疗已迈入介入联合系统治疗的新阶段，TACE或HAIC联合靶向药物及免疫检查点抑制剂的综合方案日益普及，但随之而来的CTIT发生风险与管理难度也显著增加。近期一项关于DEB-TACE联合PD-L1抑制剂及安罗替尼的研究提示，≥3级血小板减少的发生率高达16.1%，成为该方案中最常见的≥3级不良事件之一。
面对这一临床挑战，口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕为CTIT的管理带来了新选择。2025年发表的一项双队列研究首次系统评估了海曲泊帕在放化疗相关血小板减少症（CRT-IT）中的疗效与安全性，为介入联合系统治疗背景下的CTIT干预提供了重要的循证参考。
本文将结合现有研究证据，围绕介入联合系统治疗中CTIT的监测策略与海曲泊帕的临床应用价值进行梳理，希望能为临床医生提供一份具有实操性的参考框架。
CTIT是指由化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等抗肿瘤手段引起的血小板计数下降，通常定义为血小板计数<100×10⁹/L[1]。在肝癌介入联合系统治疗的实际场景中，CTIT的发生往往涉及多重机制：TACE/HAIC中化疗药物的骨髓抑制作用、多靶点TKI对造血微环境的持续影响，以及免疫检查点抑制剂可能诱发的免疫相关性血小板减少。
一项2025年发表的前瞻性单臂II期研究纳入了31例BCLC C期肝细胞癌患者，接受DEB-TACE联合动脉灌注PD-L1抑制剂TQB2450及口服安罗替尼的一线治疗。结果显示，≥3级血小板减少发生率为16.1%，是该研究中最常见的≥3级不良事件[2]。上述结果提示，即便在严格设计的临床试验条件下，重度血小板减少依然是介入联合系统治疗中需要重点关注和管理的毒性反应。
从临床实践角度看，CTIT带来的影响远不止于出血风险。当血小板计数持续低于50×10⁹/L时，后续抗肿瘤治疗通常需要推迟；若低于20×10⁹/L，则可能面临血小板输注的需求。反复的治疗延迟与剂量调整不仅会削弱抗肿瘤疗效，而血小板输注本身也存在血源紧张、输注不良反应及同种异体免疫等问题。因此，主动监测并早期干预CTIT，对于保障治疗的连续性与患者安全具有重要意义。
目前，针对介入联合系统治疗场景下CTIT的监测尚缺乏专门的指南推荐。不过，结合CTIT的一般管理原则与介入治疗的特点，建立分层、动态的血小板监测方案仍是临床实践中的重要环节。
对于接受TACE/HAIC联合系统治疗的患者，建议在每次介入操作前常规检测血常规，确认血小板计数处于安全范围（通常要求≥50×10⁹/L方可实施介入操作）。在系统治疗期间，特别是联合TKI和免疫治疗的患者，应在每个治疗周期开始前完成血小板评估。而对于既往存在脾功能亢进、肝硬化基础或曾发生过CTIT的高危人群，监测频率需适当提高。
值得注意的是，不同治疗阶段的CTIT发生模式存在明显差异。化疗或TACE相关的血小板减少通常在治疗后7-14天降至最低点；TKI类药物则可能导致持续性、累积性的血小板下降；免疫相关性血小板减少多在治疗启动后数周至数月出现，且恢复相对缓慢。这意味着，监测策略必须根据具体治疗方案和患者个体风险进行针对性调整。
海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服非肽类TPO-RA，于2021年6月在中国获批用于成人原发免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）的二线治疗[3]。其作用机制是通过与巨核细胞及造血干细胞表面的TPO受体跨膜区结合，激活JAK-STAT和MAPK信号通路，从而促进巨核细胞增殖、分化及血小板生成。
在ITP领域，海曲泊帕的III期随机对照研究已充分验证了其疗效与安全性。该研究显示，海曲泊帕2.5 mg组和5 mg组治疗8周后的血小板应答率（血小板≥50×10⁹/L）分别达到58.9%（OR 25.97，95%CI 9.83-68.63）和64.3%（OR 32.81，95%CI 12.39-86.87），均显著优于安慰剂组[4]。长期扩展研究进一步表明，海曲泊帕能够持续维持血小板应答，且整体安全性特征良好[4]。
在CTIT领域，2025年Cheng等发表的前瞻性双队列研究首次系统评估了海曲泊帕在实体瘤放化疗相关血小板减少症中的应用[1]。该研究依据基线血小板水平将患者分为两个队列：队列1（基线PLT 30-50×10⁹/L）接受海曲泊帕（起始剂量5 mg或7.5 mg每日一次口服，最多14天，可根据需要调整剂量）联合重组人白介素-11（rhIL-11）；队列2（基线PLT 50-75×10⁹/L）接受海曲泊帕单药治疗。治疗终点为PLT恢复至≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L。主要终点为PLT恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及中位恢复时间[1]。
这项研究的设计颇具临床指导意义——它首次基于CTIT的严重程度提出了分层治疗策略，为不同血小板水平的患者提供了差异化干预方案。与此同时，口服给药途径大幅提升了门诊管理的便利性，尤其适合需要反复入院接受介入治疗的肝癌患者。
从ITP到CTIT：海曲泊帕的循证拓展与安全性考量
海曲泊帕从ITP向CTIT领域的拓展，反映出TPO-RA类药物在肿瘤支持治疗中的潜在价值。TPO-RA通过模拟内源性TPO的生物学效应刺激血小板生成，这与化疗导致巨核细胞减少、血小板生成不足这一CTIT核心病理生理过程高度契合[5]。
在安全性方面，海曲泊帕III期ITP研究中报告的最常见治疗相关不良事件包括上呼吸道感染、头痛和肝功能异常，总体安全性可控[4]。在Cheng等开展的CRT-IT研究中，海曲泊帕在实体瘤患者中的安全性表现同样值得关注，但该研究全文的具体安全性结果在摘要中未完整呈现[1]。对于介入联合系统治疗场景而言，临床上还需特别关注以下问题：海曲泊帕与TKI类药物或免疫检查点抑制剂之间是否存在潜在的药物相互作用？长期使用是否会增加血栓事件风险？现有证据尚不足以完全解答这些疑问，实际应用中应保持警惕。
此外，海曲泊帕在肝功能不全患者中的药代动力学特征也是不容忽视的一环。肝癌患者常合并肝硬化及肝功能减退，而海曲泊帕主要通过肝脏代谢。目前，该药物在肝功能不全人群中的剂量调整方案尚缺乏专门的临床研究数据。因此，临床实践中建议从较低剂量起始，并密切监测血小板计数变化与肝功能指标。
当前，海曲泊帕在介入联合系统治疗相关CTIT中的应用仍处于探索阶段。Cheng等的研究聚焦于放化疗相关血小板减少症，其入组人群并非专门针对接受介入联合系统治疗的肝癌患者[1]。因此，将研究结论直接外推至TACE联合靶免治疗场景时需保持审慎。
未来的研究可重点关注以下几个方向：第一，开展专门针对介入联合系统治疗相关CTIT的前瞻性研究，明确海曲泊帕在该特定人群中的最佳起始剂量、目标血小板水平和治疗持续时间；第二，探索海曲泊帕与不同TKI及免疫检查点抑制剂联合用药的安全性；第三，评估海曲泊帕在肝硬化及肝功能不全患者中的药代动力学特征和剂量调整策略；第四，比较海曲泊帕与其他TPO-RA（如阿伐曲泊帕、罗米司亭）在CTIT管理中的疗效与成本效益差异。
介入治疗联合系统抗肿瘤治疗已成为中晚期肝癌的重要治疗模式，但CTIT作为最常见的血液学毒性之一，给治疗连续性和患者安全带来了不小的挑战。现有证据显示，在DEB-TACE联合PD-L1抑制剂及TKI的方案中，≥3级血小板减少发生率可达16.1%[2]，这进一步凸显了主动监测和规范管理CTIT的临床紧迫性。
海曲泊帕作为一种口服TPO-RA，已在ITP领域积累了较为充分的疗效与安全性证据[3][4]，并在放化疗相关血小板减少症中展现出初步的临床应用价值[1]。其口服便捷性及基于血小板水平的分层给药策略，为介入联合系统治疗场景下的CTIT管理提供了新思路。但也应清醒认识到，目前尚缺乏专门针对介入联合系统治疗相关CTIT的高质量临床研究，海曲泊帕在这一特定人群中的最佳应用方案仍有待进一步验证。
对临床医生而言，现阶段较为合理的实践路径是：在介入联合系统治疗期间建立规范的血小板监测流程，对高危患者实施更密集的随访；一旦出现CTIT，应根据血小板水平和出血风险进行分层管理，在合适的患者中考虑使用海曲泊帕等TPO-RA以促进血小板恢复、保障治疗连续性；同时密切监测肝功能及血栓事件等潜在风险。未来仍需更大样本量、针对特定治疗场景的前瞻性研究，以进一步明确海曲泊帕在介入联合系统治疗相关CTIT中的定位与价值。
参考文献
[1] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, et al. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55.
[2] Yuan H, Li Y, Zhao K, et al. Efficacy and safety of DEB-TACE combined with transarterial TQB2450 infusion and oral Anlotinib as first-line treatment in advanced hepatocellular carcinoma: a single-arm phase II study. Front Immunol. 2025;16:1667785.
[3] Syed YY. Hetrombopag: First Approval. Drugs. 2021;81(13):1581-1585.
[4] Mei H, Liu X, Li Y, et al. A multicenter, randomized phase III trial of hetrombopag: a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of immune thrombocytopenia. J Hematol Oncol. 2021;14(1):37.
[5] Gilreath J, Lo M, Bubalo J. Thrombopoietin Receptor Agonists (TPO-RAs): Drug Class Considerations for Pharmacists. Drugs. 2021;81(11):1285-1305.
卞园明发布于 12小时前
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