作为拓扑异构酶I抑制剂，伊立替康在消化道肿瘤领域的应用已近三十年。然而，迟发性腹泻和中性粒细胞减少等严重的剂量限制性毒性，始终制约着其临床获益的进一步提升。脂质体剂型的问世改变了这一局面：通过重塑药代动力学特征，它在降低峰浓度相关毒性的同时，延长了药物在肿瘤组织内的有效暴露时间，为经典老药注入了新的活力。但值得注意的是，从传统伊立替康向脂质体剂型的转换并非简单的“等量替换”。在不同瘤种、不同治疗线数及联合方案中，剂量的选择往往存在显著差异。
目前，伊立替康脂质体在胰腺癌二线治疗中的标准剂量已由NAPOLI-1研究确立。但在胆道肿瘤、结直肠癌以及一线或新辅助/转化治疗等场景中，最佳剂量策略仍在不断探索。与此同时，预先行剂量调整的时机、UGT1A1基因型指导下的个体化给药，以及胆道引流等特殊人群的用药考量，临床上尚缺乏系统的梳理。本文将结合现有证据，探讨伊立替康脂质体在消化道肿瘤中的剂量优化与个体化调整策略，以期为日常诊疗提供参考。
伊立替康脂质体的核心优势，在于纳米递送技术从根本上改变了药物的体内行为。传统伊立替康（CPT-11）进入体内后会迅速转化为活性代谢物SN-38，但血浆半衰期较短，且峰浓度过高容易引发迟发性腹泻和骨髓抑制，常迫使患者中断甚至终止治疗[1]。将伊立替康包裹于脂质双分子层囊泡后，药物的血浆峰浓度（Cmax）得以显著降低；同时，借助实体瘤的高渗透长滞留效应（EPR效应），药物能够优先蓄积于肿瘤组织中[1]。
药代动力学数据表明，在等效剂量下，脂质体伊立替康可在肿瘤局部实现更高且更持久的SN-38暴露。临床前研究提示，对于细胞毒药物而言，长半衰期带来的持续暴露可能比单纯追求高峰浓度更具意义[2]。这一特点在国产伊立替康脂质体（HR070803）的研发过程中也得到了印证：其采用的新型载药技术使伊立替康半衰期延长至9.4~13.1小时，明显优于传统硫酸铵梯度法制备的脂质体（约4.5小时）[3]。
正是这种“削峰延效”的药代动力学改变，使得脂质体伊立替康在维持甚至增强抗肿瘤活性的同时，大幅降低了传统剂型的剂量限制性毒性。这也意味着，脂质体伊立替康的推荐剂量不能简单套用传统伊立替康的换算公式，而必须基于其特有的药代动力学与安全性特征独立制定。
胰腺癌二线治疗：从标准剂量到预先行剂量调整的实践演进
在伊立替康脂质体的临床应用中，胰腺癌领域的证据最为充分。NAPOLI-1 III期研究确立了nal-IRI联合5-FU/LV在吉西他滨经治转移性胰腺癌中的标准地位，其中nal-IRI的推荐剂量为70 mg/m²（每2周一次）[4]。不过在实际诊疗中，受限于患者的体能状态或既往治疗的耐受情况，这一标准剂量往往需要灵活调整。
一项覆盖台湾9家医学中心、纳入667例胰腺癌患者的真实世界研究，系统评估了预先行（pre-emptive）nal-IRI剂量调整对疗效的影响[5]。研究者按预先行给药剂量的比例将患者分为≥75%、50%~74%和<50%三组。结果显示，三组的中位总生存期（OS）分别为6.5个月、5.0个月和4.1个月，中位治疗失败时间（TTF）分别为3.0个月、2.3个月和1.7个月。值得注意的是，虽然≥75%剂量组的OS在数值上优于50%~74%组，但考虑到该研究的回顾性设计以及组间基线可能存在的差异，不宜直接得出“剂量越高疗效越好”的结论。更为合理的解释是：能够耐受≥75%标准剂量的患者，通常具备更好的体能状态与器官功能储备，这些综合因素共同促成了较好的生存结局。
安全性方面，剂量降低组≥3级中性粒细胞减少和腹泻的发生率并未显著低于高剂量组。这提示预先行剂量调整的核心价值，或许更多在于帮助体能较差的患者顺利启动并坚持完成治疗，而非单纯为了减毒。从临床实践角度看，上述结果支持“起始足量、密切监测、适时调整”的管理思路，而不建议对所有患者常规采取降低起始剂量的做法。
相较于胰腺癌，伊立替康脂质体在结直肠癌中的剂量选择有所不同，这反映出不同瘤种在治疗强度与耐受性需求上的差异。根据现有资料，伊立替康脂质体Ⅱ在胰腺癌二线治疗中的获批剂量为56.5 mg/m²；而在结直肠癌的1b期剂量探索研究中，最大耐受剂量（MTD）被确定为60 mg/m²，后续多项研究者发起的研究（IIT）也均采用了这一剂量水平[6]。
CRACK研究队列B是一项概念验证性II期试验，旨在探索低剂量伊立替康脂质体（HR070803）联合西妥昔单抗和卡瑞利珠单抗用于RAS野生型转移性结直肠癌后线治疗的可行性[7]。该研究用低剂量伊立替康脂质体替代传统伊立替康组成三联方案，客观缓解率（ORR）达到33.8%，疾病控制率（DCR）为77.8%，中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，整体毒性可控[6]。其背后的逻辑在于：利用脂质体剂型的减毒优势，使三药联合方案在后线治疗中依然保持可耐受性，从而为多线经治患者争取再挑战的机会。
此外，对于传统含伊立替康方案进展或不耐受的结直肠癌患者，换用脂质体剂型也是一种值得关注的策略。由于脂质体剂型有助于降低腹泻和中性粒细胞减少的发生风险，患者转换后往往能坚持更长的治疗周期[6]。但需强调的是，目前结直肠癌领域尚缺乏伊立替康脂质体的III期注册研究数据，正在进行的由徐瑞华院士牵头的肠癌III期研究，有望为一线治疗提供更高级别的循证依据。
伊立替康脂质体在胆道肿瘤（BTC）中的探索结果表明，剂量优化绝非“越高越好”，必须结合瘤种特性与联合方案综合权衡。NALIRICC是一项随机II期试验，比较了nal-IRI联合5-FU/LV与5-FU/LV单药在吉西他滨经治BTC患者中的疗效。结果显示，联合方案不仅未能改善PFS或OS，反而增加了毒性负担[8]。这一阴性结果提示，BTC对伊立替康脂质体的敏感性可能与胰腺癌存在本质区别，后者的剂量经验无法直接照搬至前者。
在一线治疗领域，HR070803联合5-FU/LV和奥沙利铂（NALIRIFOX方案）的I期剂量爬坡研究提供了重要参考[9]。该研究在初治不可切除局部晚期或转移性胰腺癌患者中，测试了三个剂量水平：HR070803 40 mg/m²联合奥沙利铂60 mg/m²、60/60以及60/85。仅在60/60组中有1例患者出现剂量限制性毒性（3级ALT和AST升高），未达到最大耐受剂量。综合爬坡与扩展阶段的数据，最终将HR070803 60 mg/m²联合5-FU/LV和奥沙利铂85 mg/m²确定为推荐的II期剂量（RP2D）[9]。
这一RP2D的确立过程体现了剂量优化的基本原则：在毒性可接受的前提下，尽可能选择能发挥充分抗肿瘤活性的剂量。进一步来看，该方案中HR070803的剂量（60 mg/m²）略低于胰腺癌二线的标准剂量（70 mg/m²），原因在于联合使用了奥沙利铂，这反映了多药联合时毒性叠加对单药剂量的限制作用。
伊立替康脂质体在消化道肿瘤中的剂量优化，是一个多维度且持续演进的课题。现有证据表明，脂质体技术通过重塑药代动力学特征，在降低峰浓度相关毒性的同时延长了肿瘤内药物暴露时间，为剂量调整奠定了药理学基础。在胰腺癌二线治疗中，NAPOLI-1研究确立的70 mg/m²标准剂量在真实世界中常需个体化处理；667例大样本数据提示，能维持≥75%标准剂量的患者生存结局相对更优，但这更多反映的是患者自身耐受能力与预后的内在关联，而非单纯的剂量-疗效线性关系。
在结直肠癌领域，60 mg/m²的剂量水平在多项研究中展现出较好的疗效与安全性平衡，低剂量伊立替康脂质体联合靶向或免疫治疗的后线策略，为多线经治患者带来了新的选择。不过，该领域仍亟需III期确证性研究加以验证。胆道肿瘤的阴性结果则提醒临床医生，不同消化道肿瘤对伊立替康脂质体的反应可能存在本质差异，剂量策略切忌跨瘤种盲目外推。
当前证据的主要局限在于：多数剂量探索数据源自回顾性分析或早期临床试验，缺乏前瞻性头对头比较；UGT1A1基因多态性对脂质体伊立替康剂量调整的指导价值尚不清晰；针对肝功能不全、胆道引流等特殊人群的剂量数据依然有限。未来，随着更多III期研究结果的公布和真实世界数据的积累，基于生物标志物与临床特征的精准给药策略，有望进一步优化伊立替康脂质体在消化道肿瘤中的应用。就现阶段而言，较为务实的做法是：以各瘤种的推荐剂量为起点，全面评估患者体能状态、器官功能、既往耐受性及合并用药情况，在严密监测下进行个体化调整，力求在疗效与安全性之间找到最佳平衡点。
参考文献
[1] Ko AH. Nanomedicine developments in the treatment of metastatic pancreatic cancer: focus on nanoliposomal irinotecan. Int J Nanomedicine. 2016;11:1225-35.
[2] Spigel DR, et al. Liposomal irinotecan versus topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer (RESILIENT): a phase 3 study. J Clin Oncol. 2024;42(19):2317-2326.
[3] Li Y, et al. A novel sulfobutyl ether β-cyclodextrin gradient loading method for pegylated liposomal irinotecan with improved drug retention and antitumor efficacy. J Pharm Pharmacol. 2011.
[4] Ur Rehman SS, Lim K, Wang-Gillam A. Nanoliposomal irinotecan plus fluorouracil and folinic acid: a new treatment option in metastatic pancreatic cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2016;16(5):485-92.
[5] Chiu TJ, Su YY, Yang SH, et al. Liposomal irinotecan pre-emptive dose reduction in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma: 667 patients' experience within a population-based study. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:17588359211058255.
[6] 伊立替康脂质体Ⅱ常见问题解答. 恒瑞医药.
[7] Quan M, Chen J, Chen Z, et al. Cetuximab retreatment plus camrelizumab and liposomal irinotecan in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: Cohort B of the phase II CRACK study. Int J Cancer. 2023;153(11):1877-1884.
[8] Vogel A, et al. Nanoliposomal irinotecan and fluorouracil plus leucovorin versus fluorouracil plus leucovorin in patients with biliary tract cancer after gemcitabine-based therapy (NALIRICC): a randomised phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024.
[9] Xu Q, Zhao X, Wang X, et al. Phase 1 trial of HR070803 (an Irinotecan liposome) in combination with 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin for untreated advanced or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. BMC Med. 2025;23(1):402.
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