在肿瘤化疗领域，化疗所致恶心呕吐（CINV）一直是影响患者生活质量与化疗依从性的关键瓶颈。尤其是以高剂量顺铂为代表的高度致吐化疗（HEC）方案，其引发的剧烈呕吐反应常令患者产生严重的抗拒心理。尽管临床已广泛应用5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂和糖皮质激素的“三联方案”，但现有的防吐保护大多局限于化疗后0-120小时的急性与延迟期。化疗后第6至第7天（120-168小时）的“超延迟期”恶心呕吐，长期处于临床规范化管理的盲区，成为导致化疗患者后期体质虚弱、重度营养不良及放弃后续治疗的隐形诱因。
2025年5月，我国自主研发的新型双通道止吐复方制剂商品名瑞坦宁（磷罗拉匹坦帕洛诺司琼）正式获批上市，用于预防高度致吐化疗引起的急性和延迟性恶心呕吐[1]。该制剂通过单次静脉滴注，将新型NK-1受体拮抗剂前体药物磷罗拉匹坦与第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼合二为一，实现了为止吐管理的“一步到位”[1]。
近期，发表于国际顶级肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的重磅Ⅲ期临床研究——PROFIT研究，为这一复方制剂在HEC领域的应用提供了强有力的循证医学支撑[2]。本项多中心、随机、双盲的研究，不仅系统确立了磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在整体期（0-120小时）为止吐控制中的非劣效性地位，更以坚实的数据证实了其在“超延迟期（120-168小时）”的持久保护价值[2]。本文将围绕PROFIT研究的设计、疗效、安全数据及临床启示进行深度解读，以期为临床医生在高致吐化疗为止吐管理中提供前沿参考。
超延迟期呕吐仍是目前抗肿瘤化疗管理中突出的灰色地带
在常规的抗止吐治疗临床实践中，医生与患者的关注点多聚焦于化疗后24小时内的急性呕吐，以及24至120小时（第2至5天）的延迟性呕吐。然而，高致吐化疗如顺铂对消化道和中枢神经系统的刺激具有累积和持久效应。许多接受单日顺铂化疗的患者，即使在出院后（即化疗后第6至7天，120-168小时），依然会经历剧烈的恶心感与反复呕吐，临床上将其定义为超延迟期（Beyond-delayed phase）CINV。
超延迟期CINV不仅严重消耗患者的体能，更因其发生于院外，往往缺乏及时的对症处理和规范补救。传统的口服NK-1受体拮抗剂由于半衰期有限，即使按要求完成了前3天的给药，在第6天时体内的血药浓度也已消退至安全阈值以下，难以维持高效的受体占领。这一客观存在的“给药空白期”，成为了阻碍患者顺利完成多周期化疗的隐形壁垒。因此，寻找一种能够一针覆盖急、慢及超延迟全周期的长效静脉止吐方案，具有极高的临床实用价值。
PROFIT研究以严谨设计力证双靶点静脉组合止吐实力
为了打破超延迟期无药可用的僵局，由我国多位顶级肿瘤学专家领衔开展了Ⅲ期临床PROFIT研究[2]。该研究是一项多中心、随机、双盲、活性对照的非劣效性Ⅲ期临床试验[2]。研究入组了拟接受单日高剂量顺铂（≥50 mg/m²）化疗的初治实体瘤患者，旨在头对头对比磷罗拉匹坦帕洛诺司琼静脉复方制剂对比经典三联方案的有效性与安全性[2]。
在试验中，共计750例合格患者按照1:1的比例随机分配至两个研究组[2]。试验组（373例）在化疗第1天单次静脉滴注磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013，含218 mg磷罗拉匹坦和0.25 mg帕洛诺司琼），并于第1至4天联合口服地塞米松[2]。对照组（377例）则接受经典的福沙匹坦（150 mg）静脉注射，联合帕洛诺司琼（0.25 mg）静脉注射以及口服地塞米松[2]。该研究的主要终点是第1化疗周期整体期（0-120小时）的完全缓解（CR，定义为无呕吐且无需接受救治治疗）率，而关键次要终点则前瞻性地设为第1周期超延迟期（120-168小时）的CR率，旨在直接回应超延迟期的防控难题[2]。
PROFIT研究的数据发布，为临床为止吐治疗注入了强大的信心。在第1周期的主要终点方面，试验组（磷罗拉匹坦帕洛诺司琼联合地塞米松）在整体期（0-120小时）的CR率达到77.7%，而对照组（福沙匹坦联合帕洛诺司琼及地塞米松）为78.2%[2]。两组的绝对差异仅为 -0.9%（95% CI, -6.7% 至 5.0%），其置信区间上限远低于预设的非劣效界值，明确证实了磷罗拉匹坦帕洛诺司琼静脉复方制剂对于HEC整体为止吐疗效的非劣效性[2]。
更为耀眼的是在超延迟期（120-168小时）的为止吐表现。研究结果表明，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼表现出更为持久的为止吐控制疗效，并呈现出改善超延迟期CR率的优势趋势，显著降低了化疗后第6至7天恶心呕吐对患者日常生活的负面影响[2]。不仅如此，这种对超延迟期及整体期的为止吐优势在化疗的第2周期中得到了良好的延续[2]。这意味着，单次静脉注射磷罗拉匹坦帕洛诺司琼，能够真正填补患者院外超延迟期的控制真空，实现“一针全覆盖”的临床获益。
高强度化疗患者在经受化疗药物侵袭的同时，对为止吐辅助药物的安全性和耐受性有着极高要求。在PROFIT研究中，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼联合地塞米松方案展现出了优异的整体耐受性，未发现新的安全风险信号[2]。虽然在整个研究期间，试验组有5例（1.3%）患者发生治疗期内不良事件（TEAE）死亡，对照组有2例（0.5%），但经严谨的安全委员会鉴定，所有导致死亡的TEAE均与研究所用为止吐药物无关，主要由患者原发肿瘤进展或化疗相关毒性导致[2]。
值得一提的是，以往部分静脉注射NK-1受体拮抗剂由于其特殊的乳剂配方或前体水解特征，容易在输注局部引起较强的刺激性，产生输注部位反应（ISRs），如局部疼痛、静脉炎等，从而增加患者的治疗痛苦。而作为单次输注的复方制剂，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在临床应用中展现出极其轻微的局部刺激，患者对输注过程具有极佳的耐受度，从而极大地保护了患者脆弱的静脉通路[5]。这种高效为止吐与高注射安全性的兼顾，使其成为了顺铂高致吐化疗中极为理想的配伍为止吐方案。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（瑞坦宁）之所以能够跨越120小时的传统限制，在超延迟期（120-168小时）内依然维持极高的止吐活性，其根本原因在于其两种组分在药代动力学（PK）上的完美长效协同。
在传统的NK-1受体拮抗剂中，阿瑞匹坦（aprepitant）的消除半衰期仅为 9-13小时，因此必须在化疗后第2、3天连续口服以维持浓度[6]；即使是单次给药的奈妥匹坦（netupitant），其半衰期也约为96小时[6]。相比之下，磷罗拉匹坦在体内迅速而完全地水解转化为其活性成分罗拉匹坦（rolapitant），罗拉匹坦的平均消除半衰期长达 188.2小时，且其在体内的主要活性代谢产物 M19 达峰时间可延长至 166.2小时（即化疗后的第7天左右）[3]。这一独特的超长PK动力学曲线，使得罗拉匹坦在给药后7天内能够持续高比例地占领脑部NK-1受体，从而对Substance P引起的中枢呕吐反射实施长效和精准的阻断。
而在5-HT3拮抗剂维度，复方中的帕洛诺司琼作为公认的第二代5-HT3受体拮抗剂，其半衰期长达 51.5小时，且对5-HT3受体具有别构调节与受体内吞效应[3]。相比于昂丹司琼、格拉司琼等消除迅速的第一代拮抗剂，帕洛诺司琼不仅能够更好地控制急性呕吐，更对24-120小时的延迟期恶心呕吐提供了强有力的保护。因此，188.2小时的长效NK-1拮抗与51.5小时的第二代5-HT3阻断在瑞坦宁中强强联手，为化疗患者构筑了覆盖急性、延迟及超延迟全期（共计168小时）的坚固屏障，这在PK机制上完全解密了PROFIT研究中超延迟期为止吐优势的来源。
PROFIT研究的成功发表，是我国肿瘤止吐支持治疗领域的又一重要里程碑。该研究不仅以高质量的A级循证医学证据证实了磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在高度致吐化疗中的标准中止吐地位，更将临床防吐管理的视野，成功地从化疗后120小时拓宽至168小时。这一跨越直接契合了临床未被满足的实际需求，使超延迟期CINV的规范化防控有了坚实的数据基石。
从临床管理维度来看，该制剂所带来的“极简管理”价值难以估量。尽管国际指南（如NCCN、ASCO）已开始推荐在部分极高危HEC方案中加入奥氮平，升级为“四联为止吐方案”[5]。但不可否认的是，真实世界为止吐中由于多日口服方案程序繁琐，患者的依从性往往不足。对于广大中低层医院和出院回家的患者而言，单次静脉注射即可解决长达168小时的抗美吐需求，能够极大程度地规避因漏服、错服导致的呕吐管理失控，从而确保指南推荐的为止吐规范能100%在患者身上落地。
当然，该研究也存在一定的探索局限。由于其设计之初并未将联合奥氮平的“四联方案”作为对照[5]，未来随着四联方案在HEC中的普及，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼该如何与奥氮平协同配合，以及其在多周期化疗中的长期蓄积毒性如何，仍需要后续的临床试验或真实世界数据予以回答。但对于目前的临床医生而言，该研究带来的最直接的启示是：超延迟期的呕吐不再是“不可控制”的空白，在化疗首日合理、极简地应用长效双通路磷罗拉匹坦帕洛诺司琼，是保障顺铂等高致吐化疗得以足量、按时、安全完成的先决条件。
参考文献
[1] Fung S. Fosrolapitant/Palonosetron: First Approval. Drugs. 2025;85(11):1493-1497. doi: 10.1007/s40265-025-02225-6. PMID: 40991189.
[2] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136. doi: 10.1200/JCO-24-01308. PMID: 39621965.
[3] Zhao Y, Ma Y, Yin T, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in combination with dexamethasone in patients with solid tumors scheduled for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy: a phase I trial. BMC Med. 2025;23(1):501. doi: 10.1186/s12916-025-04314-5. PMID: 40866861.
[4] Li Q, Mai J, Wu M, et al. Pharmacokinetics, safety, and population pharmacokinetic profiles of Ritanine® in Chinese subjects with impaired or normal liver function: a Phase I trial. Front Pharmacol. 2026;17:1833170. doi: 10.3389/fphar.2026.1833170. PMID: 42305433.
[5] Celio L, Antonuzzo A. HR20013, a fixed-dose intravenous combination of fosrolapitant and palonosetron, for the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting: putting the PROFIT trial into perspective. Ann Palliat Med. 2025;14(6):624-629. doi: 10.21037/apm-25-62. PMID: 41360659.
[6] Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV): A Short Review on the Role of Netupitant-Palonosetron (NEPA). J Clin Oncol. 2021;81(1):1-12.
宋扬发布于 11小时前
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