肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是抗肿瘤过程中极为常见的血液学毒性。它不仅出现在传统细胞毒化疗中，在靶向治疗场景下同样不容忽视。以肺癌为例，EGFR-TKI、ALK-TKI等靶向药物已成为驱动基因阳性患者的标准方案。但在实际临床工作中，部分患者会因血小板水平下降而被迫减量、延迟甚至中断用药，直接影响相对剂量强度（RDI），进而可能削弱长期生存获益。目前，全球范围内尚无专门获批用于CTIT管理的药物，临床应对手段长期局限于输注血小板或被动调整抗肿瘤方案。
近年来，以海曲泊帕为代表的新一代口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）为这一困境提供了新的解决思路。2024年发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究首次通过前瞻性数据提示，海曲泊帕可显著提高实体瘤CTIT患者的治疗应答率，帮助其按时、足量恢复化疗。与此同时，网络Meta分析也显示，在现有TPO-RA类药物中，海曲泊帕在避免化疗减量或延迟方面可能具备一定优势。
本文将结合上述II期研究及现有循证证据，系统梳理海曲泊帕在CTIT管理中的关键数据，并探讨其对维持肺癌靶向治疗连续性的潜在临床价值。
CTIT通常定义为抗肿瘤治疗后血小板计数低于100×10⁹/L。以往人们更多将其与铂类、吉西他滨等高强度化疗联系在一起，但越来越多的证据表明，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在内的靶向药物同样可诱发血小板减少[1]。一项综述指出，除经典骨髓抑制性化疗外，PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂、蛋白酶体抑制剂、TKI、HDAC抑制剂等多种新型抗肿瘤药物均可导致血小板减少[1]。
对于肺癌患者而言，这一问题的临床影响尤为突出。驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者往往需要长期甚至数年口服TKI维持治疗，治疗的连续性对疾病控制至关重要。然而，一旦出现≥2级血小板减少，临床医生常不得不选择TKI减量或暂停给药。ISTH指南明确指出，许多化疗方案在血小板计数<100×10⁹/L时即推荐减量或延迟治疗，而RDI的降低已被证实与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）受损相关[2]。
值得注意的是，CTIT带来的风险并不止于治疗延迟。肿瘤患者本身即处于高出血风险状态，血小板减少会进一步加剧这一隐患。发生严重出血事件的CTIT患者，其OS显著劣于未出血者[3]。因此，有效管理CTIT不仅是保障抗肿瘤治疗顺利实施的“支持手段”，更可能直接影响患者的长期预后。
海曲泊帕II期研究：以“治疗应答者”为核心终点的创新设计
2024年，秦叔逵教授、马军教授牵头的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究发表于Therapeutic Advances in Medical Oncology，首次以前瞻性数据系统评估了海曲泊帕在晚期实体瘤CTIT患者中的疗效与安全性[4]。
该研究入组了因血小板减少（血小板计数<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受口服海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次）或安慰剂治疗。研究的主要终点设计颇具临床实用性——“治疗应答者”比例，定义为：在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且后续两个连续化疗周期中不需要化疗剂量降低≥15%、不需要化疗延迟≥4天、不需要接受补救治疗。
这一复合终点的设计直接回应了CTIT管理的核心临床困境：不仅要让血小板计数“升上来”，更要让抗肿瘤治疗“持续下去”。
结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组（60.7% vs 29.0%，P=0.0159）[4]。这意味着，超过六成接受海曲泊帕治疗的患者能够按时、足量恢复化疗并维持至少两个周期，而安慰剂组这一比例不足三成。此外，海曲泊帕组患者的中位血小板应答持续时间为28.0天，而安慰剂组仅为14.0天；海曲泊帕组的中位血小板计数最低值为79.0×10⁹/L，也明显高于安慰剂组的51.0×10⁹/L[4]。
在安全性方面，海曲泊帕总体耐受性良好，安全性特征可管理，未观察到新的安全性信号。研究结论指出，7.5 mg每日一次的初始剂量对该患者群体是合适的[4]。
从RCT到真实世界：多维度证据支持海曲泊帕的CTIT治疗价值
除上述II期RCT外，海曲泊帕在CTIT领域的证据体系正在不断丰富。
一项多中心回顾性队列研究（n=294）评估了海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO）对比rhTPO单药治疗实体瘤CTIT的疗效。结果显示，联合治疗组14天内达到血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例为82.2%，显著高于rhTPO单药组的67.6%（OR 2.01，95%CI 1.12-3.60）[5]。这一发现提示，对于rhTPO单药应答不佳的患者，联合海曲泊帕可能是一种有效的升级策略。
2025年发表的一项真实世界研究进一步补充了海曲泊帕单药治疗的数据。该研究纳入73例实体瘤CTIT患者，14天完全应答率为79.5%，21天完全应答率达91.8%，化疗强度降低的发生率仅为21.9%，中位血小板应答时间为9.0天（95%CI 8.3-9.7天）[6]。
在网络Meta分析层面，一项纳入多种TPO-RA的间接比较研究提示，基于有限的间接证据，海曲泊帕可能是避免化疗剂量减少或延迟以及减少血小板输注需求的首选治疗策略[7]。当然，该分析也明确指出证据级别为低至极低确定性，需要更大规模的头对头研究进一步验证。
在肺癌靶向治疗的长期管理场景中，海曲泊帕的口服剂型优势值得特别关注。与rhTPO和rhIL-11需要皮下注射不同，海曲泊帕作为小分子口服TPO-RA，患者可居家服药，无需频繁往返医院接受注射治疗。这一特点与TKI口服靶向治疗的长期管理模式高度契合——患者可以在维持靶向治疗的同时，通过口服升血小板药物管理CTIT，最大程度减少治疗中断对日常生活和抗肿瘤治疗连续性的影响。
从药理学角度而言，海曲泊帕通过结合TPO受体的跨膜结构域激活下游信号通路，刺激巨核细胞增殖、分化及血小板生成，且不诱导TPO自身抗体产生[4]。既往研究还显示，TPO受体在肺癌等实体瘤组织及细胞系中呈低表达或不表达[4]，这在一定程度上减轻了临床对于TPO-RA可能刺激肿瘤生长的理论担忧。
此外，已有病例报告显示，TPO-RA类药物可有效管理TKI相关血小板减少。一例CML患者因伊马替尼导致持续性血小板减少并发颅内出血，在加用艾曲泊帕后血小板计数改善，得以启动并持续达沙替尼二线治疗，最终获得主要分子学缓解[8]。这一案例虽来自CML领域，但其临床逻辑——通过TPO-RA维持血小板安全水平以保障TKI治疗的连续性——对肺癌靶向治疗场景具有直接的借鉴意义。
综合现有证据来看，海曲泊帕在实体瘤CTIT管理中展现出明确的疗效和良好的安全性。其核心临床价值不仅体现在提升血小板计数本身，更在于帮助患者按时、足量恢复并维持抗肿瘤治疗——这正是CTIT管理的终极目标。前述II期RCT数据显示，海曲泊帕组治疗应答者比例达60.7%，显著优于安慰剂组的29.0%；加之口服给药的便捷性，使其在肺癌等需要长期靶向治疗维持的瘤种中具有独特的应用潜力。
不过，当前证据仍存在一定的局限性。首先，现有II期研究的样本量有限（n=59），且主要终点聚焦于短期化疗恢复，尚缺乏以PFS或OS为终点的长期随访数据。其次，目前尚无专门针对肺癌靶向治疗人群中海曲泊帕应用的随机对照研究，现有证据的外推需保持审慎。第三，网络Meta分析虽提示海曲泊帕在避免化疗减量/延迟方面可能具有优势，但证据级别较低，仍需前瞻性头对头研究进一步确认。
对于临床实践而言，较为合理的理解是：在肺癌靶向治疗过程中，当患者出现影响治疗连续性的CTIT时，海曲泊帕可作为一种有效的管理选择，其口服便捷性和良好的安全性特征使其尤其适合长期治疗场景。未来，仍需更大样本、更长随访的前瞻性研究来验证海曲泊帕在维持RDI、改善生存结局方面的长期获益，以及其在肺癌靶向治疗特定人群中的价值。
参考文献
[1] Soff GA, Al-Samkari H, Leader A, Eisen M, Saad H. Romiplostim in chemotherapy-induced thrombocytopenia: A review of the literature. Cancer Med. 2024;13:e7429.
[2] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, Falanga A, Maraveyas A, Sanfilippo K, Wang TF, Zwicker J. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3297-3316.
[3] Al-Samkari H, Parnes AD, Goodarzi K, Weitzman JI, Connors JM, Kuter DJ. A multicenter study of romiplostim for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors and hematologic malignancies. Haematologica. 2021;106(4):1148-1157.
[4] Qin S, Wang Y, Yao J, Liu Y, Yi T, Pan Y, Chen Z, Zhang X, Lu J, Yu J, Zhang Y, Cheng P, Mao Y, Zhang J, Fang M, Zhang Y, Lv J, Li R, Dou N, Tang Q, Ma J. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
[5] Xia X, Zhou H, Zhang H, Deng W, Li R, Huang Q, Wang Y, Xiong H. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[6] Liu Y, Liu B, Fang SS, Zhao RS, Li L, Qi HX, Li Q. Hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2026;10(1):103326.
[7] Network meta-analysis of thrombopoietin receptor agonists for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
[8] Eltrombopag for tyrosine kinase inhibitors-associated thrombocytopenia in chronic myeloid leukemia. [case report].
李洪石发布于 10小时前
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