肺癌作为全球发病率和死亡率居首的恶性肿瘤，其治疗格局近年来发生了深刻变化。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线方案，并在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中广泛应用，患者的生存获益得到了显著提升。然而，联合治疗模式也带来了更为复杂的血液学毒性管理难题。其中，肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是临床常见却易被低估的并发症。它不仅增加出血风险，还常迫使医生降低化疗剂量、延迟周期甚至终止方案，最终损害相对剂量强度（RDI），影响远期预后。
在当前的联合治疗背景下，CTIT的风险识别面临新的挑战：以铂类为基础的化疗本身具有显著的骨髓抑制效应，而ICIs又可能通过免疫介导机制诱发或加重血小板减少。双重机制叠加，使得临床鉴别与处理难度明显增加。与此同时，以海曲泊帕为代表的新一代口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）不断积累循证证据，为CTIT的规范化干预提供了新工具。
本文将系统梳理肺癌联合治疗中CTIT的流行病学特征、风险因素识别、鉴别诊断要点及基于循证的干预策略，以期为临床医生的日常诊疗提供实用参考。
CTIT是细胞毒性化疗和靶向抗肿瘤药物最常见的血液学并发症之一。研究数据显示，在接受铂类、紫杉类和/或吉西他滨为基础方案的患者中，CTIT的发生率约为15%~25%[1]。在实体瘤患者中，约三分之一的患者在化疗后会经历不同程度的血小板减少，而在血液系统恶性肿瘤中这一比例可高达半数[2]。
值得注意的是，CTIT的临床后果远不止于血小板计数的下降。面对CTIT时，临床医生往往被迫采取化疗剂量降低、周期延迟、更换为疗效较差的方案甚至完全停止全身抗肿瘤治疗等措施[3]。这些应对策略直接导致RDI降低，而RDI的下降已被证实与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）受损显著相关[1]。此外，发生CTIT且出现大出血事件的患者，其临床预后尤为不良[1]。
聚焦肺癌领域，含铂双药化疗始终是基石性方案，而铂类药物——尤其是卡铂——对巨核系造血具有明确的抑制作用。当化疗与免疫治疗联合应用时，血小板减少的来源变得更加多元。一方面，化疗药物通过直接的骨髓抑制效应损伤造血干/祖细胞及骨髓微环境；另一方面，ICIs可通过激活T细胞介导的免疫应答，引发免疫相关性血小板减少，甚至更严重的血液学免疫相关不良事件（hem-irAEs），如免疫性血小板减少性紫癜（ITP）或血栓性血小板减少性紫癜（TTP）[4]。已有病例报告显示，接受帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者可出现严重的血小板减少，甚至进展为TTP[4]；阿替利珠单抗联合化疗治疗SCLC后也有重度、激素难治性免疫相关性血小板减少的报道[5]。
正是这种“化疗+免疫”双重机制的存在，使得肺癌联合治疗中CTIT的鉴别诊断尤为关键——区分骨髓抑制性与免疫介导性血小板减少，将直接决定后续治疗策略的走向。
CTIT的发生并非完全不可预测。现有证据表明，持续性CTIT（persistent CIT）——定义为化疗周期第1天仍存在复发性中重度血小板减少（约50~100×10⁹/L）——更常见于既往接受过多周期或多线化疗的患者，以及抗肿瘤治疗启动前即存在基线血小板减少的患者[3]。不过，即使是化疗初治患者也可能发生持续性CTIT。其他共病风险因素包括原发性肝癌或肝转移、骨髓转移以及既往盆腔或脊柱放疗史[3]。
在肺癌联合治疗的具体场景中，以下风险因素值得特别关注：第一，含铂方案尤其是卡铂的累积剂量是CTIT的重要驱动因素；第二，联合放疗——尤其在局限期SCLC的同步放化疗或序贯放化疗模式下——会进一步加重骨髓抑制，放疗对干细胞和骨髓微环境的损伤可导致比单纯化疗更持久的血小板减少[6]；第三，ICIs的使用引入了免疫介导性血小板减少的额外风险，尽管hem-irAEs总体发生率较低，但一旦发生可能危及生命且处理棘手。
因此，对于接受联合治疗的肺癌患者，建议在治疗前进行完整的基线血常规评估，并在每个化疗周期前动态监测血小板计数。对于具备上述高风险特征的患者，应适当提高监测频率，一旦血小板计数呈现下降趋势，需及早启动干预评估。ISTH指南建议，当化疗周期第1天血小板恢复不充分、面临化疗剂量降低或延迟≥7天的风险时（前提是中性粒细胞和血红蛋白恢复充分），应考虑TPO-RA的使用[2]。
长期以来，CTIT的管理主要依赖血小板输注和化疗方案调整。然而，血小板输注仅能提供短暂且不可靠的改善，长期反复输注还面临血源稀缺、同种异体免疫、感染性病原体传播和输血反应等现实问题[1]。而化疗延迟和剂量降低则直接损害RDI，进而可能削弱生存获益。
近年来，TPO-RA在CTIT领域的循证证据快速积累。2023年ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会发布的CTIT管理指南首次为TPO-RA在实体瘤CTIT中的应用提供了指导框架：首选推荐参加临床试验；若无法入组，在实体瘤患者中，当化疗周期第1天血小板恢复不充分、面临化疗剂量降低或延迟≥7天的风险时，可考虑使用TPO-RA，目标是将血小板计数维持在100~200×10⁹/L（或滴定至允许全量RDI化疗的血小板水平），以维持后续化疗的剂量强度[2]。
在这一领域，海曲泊帕作为中国自主研发的新一代口服小分子非肽类TPO-RA，通过与TPO受体跨膜区结合激活下游信号通路，促进巨核细胞增殖、分化及血小板生成。2024年发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT03976882）为海曲泊帕在实体瘤CTIT中的应用提供了关键证据[7]。该研究纳入晚期实体瘤伴CTIT患者，主要终点为双盲治疗期内治疗应答者比例。结果显示，海曲泊帕组治疗应答者比例显著高于安慰剂组（60.7% vs 12.9%），差异为47.6%（95% CI: 26.0–69.3），OR为10.44（95% CI: 2.82–38.65；名义P<0.001）[7]。在纠正治疗阶段，海曲泊帕组85.7%的患者实现了血小板应答并恢复了首个计划化疗周期，而安慰剂组仅为48.4%（OR=6.21，95% CI: 1.69–22.89）[7]。海曲泊帕组中位至首次血小板应答时间为7.5天，短于安慰剂组的13.0天[7]。研究推荐海曲泊帕初始剂量为7.5 mg每日一次口服，整体安全性和耐受性良好[7]。
进一步来看，一项多中心回顾性队列研究（n=294）比较了海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO）与rhTPO单药治疗实体瘤CIT的疗效[6]。结果显示，联合组14天内实现血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例显著高于单药组（82.2% vs 67.6%，OR=2.01，95% CI: 1.12–3.60），且联合治疗安全性可接受[6]。值得关注的是，亚组分析提示，即使在接受联合放疗的患者中，海曲泊帕联合rhTPO组仍显示出优于rhTPO单药的血小板计数改善[6]，这对需要接受胸部放疗的肺癌患者具有一定的临床参考价值。
此外，一项网状Meta分析基于有限的间接比较证据提示，海曲泊帕可能是避免化疗剂量降低或延迟以及减少血小板输注需求的首选策略，而艾曲泊帕在降低出血事件和死亡风险方面表现突出，两者均显示出可接受的安全性[8]。
进入肺癌联合治疗时代，CTIT的管理已不能停留在“出现血小板减少→输注血小板或降低化疗剂量”的被动应对层面。现有证据提示，CTIT的发生受化疗方案类型、累积剂量、联合放疗、基线血小板水平、肝转移及骨髓受累等多重因素影响，而ICIs的加入进一步增加了免疫介导性血小板减少的鉴别需求。对临床医生而言，建立从基线风险评估到动态监测、再到早期干预的全程管理理念，是保障联合治疗RDI和改善患者远期预后的关键环节。
在干预策略上，ISTH 2023年指南为TPO-RA的应用提供了初步框架，推荐在化疗周期第1天血小板恢复不充分、面临剂量调整风险时考虑使用TPO-RA，目标是将血小板维持在100~200×10⁹/L以保障全量化疗[2]。海曲泊帕作为口服TPO-RA，其II期研究已证实可显著提高实体瘤CTIT患者的治疗应答率（60.7% vs 12.9%），中位至血小板应答时间仅7.5天，且安全性和耐受性良好[7]。联合rhTPO的策略在回顾性研究中也显示出优于单药的疗效（82.2% vs 67.6%）[6]。
当然，现有证据仍存在一定局限。首先，海曲泊帕在CTIT领域的II期研究样本量有限（n=59），且主要终点为治疗应答者比例，而非RDI维持率或生存获益等更直接的临床终点。其次，目前尚缺乏专门针对肺癌联合治疗（化疗+免疫）背景下CTIT管理的前瞻性研究，ICIs相关血小板减少与化疗相关血小板减少的鉴别标准和治疗路径仍有待明确。第三，TPO-RA在辅助治疗场景中的使用尚未被充分探索，ISTH指南也指出了这一证据缺口[2]。
展望未来，更大样本量的III期确证性研究、针对肺癌联合治疗特定人群的前瞻性队列研究，以及TPO-RA在CTIT预防层面的价值探索，将是推动该领域发展的关键方向。就当前实践而言，更合理的路径是：在肺癌联合治疗中主动识别CTIT高风险患者，动态监测血小板变化，一旦出现持续性CTIT且可能影响后续化疗RDI，应基于现有循证证据和指南建议，合理选择包括海曲泊帕在内的TPO-RA进行早期干预，最大程度保障抗肿瘤治疗的顺利推进。
参考文献
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[8] Network meta-analysis of TPO-RAs for chemotherapy-induced thrombocytopenia. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
孙连蒙发布于 10小时前
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