在激素受体阳性（HR+）/HER2-阴性（HER2-）晚期乳腺癌的标准一线治疗中，芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂是奠定患者生存格局的标准首选方案 [1]。然而，伴随着长期的药物压力，耐药的发生几乎无法规避。其中，ESR1（雌激素受体1基因）突变是最为多见且核心的获得性耐药机制，约40%在一线治疗中发生进展的患者体内会富集该突变，导致雌激素受体产生配体非依赖性的持续性超激活，从而使传统的AI治疗彻底失效 [1, 2]。
在既往的临床实践中，面对一线耐药，医生的决策逻辑往往是“被动等待”：每隔2-3个月通过常规CT或MRI等影像学手段监控，直到在肉眼可见的尺度上观察到肿瘤病灶明显增大（即符合RECIST 1.1标准的解剖学进展）时，方才执行换药决策 [3]。然而，此时患者往往已经承受了沉重的肿瘤负荷及内脏转移风险，错失了最佳的无药干预窗口。
随着高灵敏度液体活检（ctDNA）技术的爆发，这一陈旧的治疗范式正在被彻底颠覆。2025年发表于《New England Journal of Medicine》（NEJM） [4] 及2026年发表于《The Lancet Oncology》 [5] 的SERENA-6关键III期临床研究，以口服下一代选择性雌激素受体下调剂（SERD）卡米司群（Camizestrant）为利刃，开创了在“影像学进展之前”、仅凭“ctDNA监测到分子学早期突变”即实施前瞻性靶向更换的变革性范式。
解剖学进展的“时间盲区”正受到实时分子监测的强效挑战
传统的晚期实体瘤疗效评估高度依赖于以解剖学体积改变为基础的RECIST标准 [3]。然而，从克隆细胞在基因水平发生耐药突变，到其不断克隆增殖并最终在宏观影像上表现为肿瘤体积增大，期间存在着数月乃至半年的“时间滞后（Time Lag）” [6]。在这段解剖学的“时间盲区”内，带有ESR1突变的高侵袭性耐药克隆处于无阻拦的指数级扩张状态，为后续的后线解救治疗增加了巨大的肿瘤负荷 [1]。
在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗中，ESR1突变的出现正是这样一个绝佳的早期分子干预节点 [2]。通过血液液体活检，临床医生可以在患者外周血中捕获到刚刚萌芽的ESR1突变ctDNA，这代表着肿瘤已经开启了“分子学水平的早期耐药进展” [6]。
此时，如果医生依然固守RECIST标准的解剖学判决，无异于纵容耐药细胞的肆意转移。因此，利用外周血液体活检进行高频度（如每2-3个月一次）的基因突变动态监控，并在分子进展发生的黄金窗口期即刻启动前瞻性换药，成为了现代精准医学攻坚克难的前沿阵地 [7]。
SERENA-6研究以硬核生存获益打破“静候复发”的传统被动格局
作为全球首个利用 prospective ctDNA 监测成功实现“前瞻性耐药换药”的注册临床试验，SERENA-6研究在设计上极具革命性 [4, 5]。该研究筛查了接受一线AI联合CDK4/6i（哌柏西利、阿贝西利或瑞波西利）治疗且未发生影像学进展的患者 [4]。一旦检测到新发生的ESR1突变，患者将被随机分入两组：一组立刻前瞻性更换为卡米司群（75 mg QD）联合原有CDK4/6i治疗；另一组则继续维持原有的AI联合CDK4/6i治疗，直至发生影像学进展后再行处理 [4]。
《The Lancet Oncology》最新公布的长期随访结果彻底验证了这一前瞻性策略的降维打击优势 [5]。在ctDNA检测到ESR1突变即立刻换药的卡米司群组中，患者的中位无进展生存期（PFS）相较于对照组取得了极其瞩目的、有统计学和临床意义的显著延长 [4, 5]。
更为惊艳的是，第二无进展生存期（PFS2，即第二次进展或死亡的时间）及患者的长期总体生活质量（QoL）指标在卡米司群组中同样得到了极佳的维持与推迟 [5]。这一硬核数据强有力地确立了：提前在分子水平狙击耐药，能为患者赢得更宽、更长的无病生存空间，彻底打破了“静候复发”的传统被动格局 [5]。
口服下一代SERD卡米司群在受体降解与突变逆转中展现深厚药理积淀
在这一前瞻性换药策略能够成功落地、降伏ESR1突变肿瘤细胞的底层逻辑中，卡米司群无与伦比的下一代药理特性是其最核心的武器。传统的首代SERD氟维司群虽然对ESR1突变有一定控制，但由于其必须通过深部肌肉注射给药，且生物利用度极低，导致体内的血药浓度常常无法达到彻底占领和降解突变受体的阈值 [2]。
作为下一代口服小分子强效SERD，卡米司群不仅实现了全口服的极佳依从性，更在药理上表现出了超高水平的雌激素受体特异性结合能力及促进ER降解的超高效率 [2]。在SERENA-1一期单药及量效关系探索中显示，卡米司群对各种常见的ESR1突变变体均能实现深度的转录阻断 [8]。
最新的转化研究更是揭示，在SERENA-6试验中换用卡米司群后数周内，外周血中ESR1突变ctDNA的丰度便呈现出了迅速的下降与清除 [5]，突变克隆被快速且精准地封锁。这进一步证明了前瞻性靶向更换的科学基础：即通过强效受体下调，在耐药性微小病灶阶段实施灭活。
规范、前瞻的视觉安全性监控为口服SERD的顺畅施治筑牢底层网
然而，要将这一“前瞻性更换”策略完美应用，临床医生在享受高效控制的同时，必须构筑起针对其特异性毒性的精细化安全管理机制。在SERENA-1及SERENA-6等研究中，卡米司群最特异、且受到广泛讨论的副反应主要集中于一过性的视觉副作用（Visual effects，发生率约31.6%）及窦性心动过缓 [5, 8, 9]。
详实的眼科及安全分析揭示，卡米司群的视觉副作用主要表现为轻度、1级的一过性光幻视、暗适应延迟或轻微视物模糊，多在给药的前两周内出现 [9]。而深入的裂隙灯、眼底镜及视力表检查证实，长期口服卡米司群未带来任何眼部器质性病变或视力受损 [9]。
这一视觉毒性伴随着治疗的持续会自行逐渐减轻，且在停药后可完全自然逆转，因视觉异常导致的中断率极低 [8, 9]。因此，规范化管理的要点在于，在卡米司群治疗启动之初，即对患者开展详尽、客观的知情宣教，避免其产生不必要的恐慌。同时在用药期间对极少数伴有严重慢心率或QT敏感的患者进行心电图监护，如此便能筑起牢固的安全网，保障患者在无毒性焦虑中完整收获前瞻治疗的红利 [8]。
在探讨通过液体活检动态监测在RECIST进展前实施“前瞻性靶向更换”这一变革性范式的同时，抗癌药物与细胞周期控制在其他早期及晚期乳腺癌中的联合，正共同丰富着这一精准理念的临床实践。
首先在HER2阳性及HR阳性乳腺癌的细胞周期控制领域，利用循环肿瘤DNA（ctDNA）动态清除状态作为决策节点的探索正全面向其他小分子抑制剂前移 [10]。研究证实，在接受CDK4/6 inhibitors联合治疗期间，ctDNA中若能检测到RB1、CCNE1等基因突变或拷贝数扩增的出现，亦能在常规影像学判定进展前数月预警耐药 [10]。中国学者在这一领域开展了大量的转化探索，尝试在分子耐药早期序贯引入如达尔西利（Dalpiciclib）、吡咯替尼（Pyrotinib）进行分层突围，有望将这一前瞻性策略推广至更宽广的实体瘤靶向赛道 [10]。
此外，在非乳腺癌实体瘤如肝细胞癌（HCC）的转化治疗中，ctDNA检测也展现出了精确的临床预测价值 [11]。在一项评估卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合阿帕替尼（VEGFR-2 TKI）用于可切除HCC围手术期治疗的研究中，研究者利用外周血ctDNA对患者新辅助阶段的病理响应（pCR/MPR）以及术后的早期复发实施了动态全生命周期的超灵敏追踪 [11]。这一研究再次以铁的数据证实，液体活检突变谱或DNA丰度变化作为“分子哨兵”，其预警肿瘤转归及复发的精确度，远比目前常规CT/MRI及甲胎蛋白（AFP）等传统分子指标更为精准和前瞻 [11]。
另外，在AEGIS研究等早期胃食管结合部腺癌的新辅助免疫联合治疗方案中，通过靶向ctDNA水平的在治清除，已被证实与术后病理完全缓解及极低的微小残留病灶（MRD）具有高度的预后关联性 [12]。这些横跨多乳腺癌及消化道肿瘤领域的液体活检转化实证，正在汇聚成一股不可阻挡的洪流，合力将现代肿瘤学从传统的“见病治病、影像指导”被动模式，推向“突变哨兵、分子先行”的主动防御新纪元。
SERENA-6研究的成功，堪称现代精准肿瘤学史上的一场“闪击战”。它彻底颠覆了“等肿瘤长大、影像证实进展后再换药”这一沿用了半个世纪、具有严重时间滞后的传统被动医学逻辑。卡米司群前瞻性切换策略证明了：在耐药克隆刚刚露出马脚（ctDNA出现ESR1突变）、但尚未形成宏观气势（RECIST无进展）时果断亮剑，能为患者赢得难以估量的生存净获益 [4, 5]。
这一分子水平“以静制动、防微杜渐”的探索，将靶向治疗带入了一个“降维阻截”的新层级。然而，变革的代价往往伴随着争议。尽管PFS和PFS2在研究中展现了显性获益，但这一策略面临的最大挑战在于“监管与共识的博弈” [6]。
长久以来，全球监管机构新药批准和报销的硬性边界均建立在传统的“RECIST 影像学进展”之上 [6]。在分子水平提前换药，在某些传统的诊疗规范或医保报销条例中可能被判定为“超适应症用药”。这迫切需要我们的监管指南与时俱进，建立针对“分子学进展（Molecular Progression）”的全新注册与准入通道 [6]。对临床医生而言，SERENA-6最直接、最温暖的启示在于：通过液体活检将“诊断哨卡”前移，在肉眼可见的肿瘤风暴形成之前，用更精准的下一代口服SERD卡米司群将耐药突变“消灭在萌芽状态” [4, 7]，这，才是真正实现晚期患者长期治愈和高质量带瘤生存的必由之路。
参考文献
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[2] Valenza C, Curigliano G. Positioning oral selective estrogen receptor degraders in patients with metastatic breast cancer. Eur J Cancer. 2025;228:115739.
[3] Combined treatment of inetetamab plus pyrotinib and vinorelbine in managing advanced HER2-positive breast cancer patients (ILLUMINE): a multicenter, retrospective, real-world study.
[4] Bidard FC, Mayer EL, Park YH, et al. First-Line Camizestrant for Emerging ESR1-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025;393(6):569-580.
[5] Turner NC, Mayer EL, Park YH, et al. Switching to camizestrant at ESR1 mutation emergence before disease progression during first-line treatment of hormone receptor-positive advanced breast cancer (SERENA-6): extended analysis of a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(8):941-958.
[6] Rafii S, Al-Shamsi HO, Brufsky A. SERENA-6 and the regulatory limits of radiologic progression in modern oncology. Breast Cancer Res Treat. 2026;218(1).
[7] Taranto E, DeMichele A. Evaluating the clinical utility of ctDNA testing to identify molecular cancer progression - lessons from SERENA-6. NPJ Breast Cancer. 2026;12(1):18.
[8] Hamilton E, Oliveira M, Turner N, et al. A phase I dose escalation and expansion trial of the next-generation oral SERD camizestrant in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: SERENA-1 monotherapy results. Ann Oncol. 2024;35(8):707-717.
[9] Brufsky A, Park YH, Bidard FC, et al. SERENA-6 visual patient-reported outcomes and safety: camizestrant for emerging ESR1m advanced breast cancer during first-line endocrine-based therapy. Oncologist. 2026;31(9).
[10] Organization Name. Next Frontier in HER2+/HR+ Breast Cancer: Leveraging Cell Cycle Control with CDK4/6 Inhibitors. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[11] Efficacy and safety of camrelizumab plus apatinib during the perioperative period in resectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, open label, phase II clinical trial.
[12] Effects of perioperative treatment of resectable adenocarcinoma of esophagogastric junction by immunotherapy (Adebrelimab) combined with chemotherapy (XELOX): protocol for a single-center, open-labeled study (AEGIS trial, neoadjuvant immunochemotherapy).
李娟发布于 10小时前
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