在晚期前列腺癌的治疗链条中，新型内分泌方案无疑是延长患者生存周期的基石。然而，无论是经典的雄激素合成抑制剂阿比特龙，还是我国首个原研的第二代雄激素受体抑制剂（ARi）瑞维鲁胺，在发挥卓越控瘤效力的同时，也必须直面一个共有且棘手的安全性课题——药物诱导性肝损伤（DILI）。临床数据显示，转氨酶异常是此类新一代抗雄药物最常见的治疗相关不良事件（TRAE），且常在给药启动后的前几个月内隐匿袭来。
面对突如其来的转氨酶升高，临床实操往往容易陷入两难困境：要么因过度恐慌而在轻度异常时盲目停药，折损了内分泌治疗的连续性与疗效；要么因高频监测缺位，导致轻微损伤延误治疗，演变为重症药物性肝衰竭。本文属于“第三类：Mini Review 小综述”，将基于大样本临床研究安全数据与国内外DILI权威指南，深度剖析阿比特龙与瑞维鲁胺引发肝毒性的病理本质，并为您提供一份极具实操价值的“分级监测-剂量调整-对症逆转”全流程管理指南。
药物诱导性肝损伤是新型内分泌治疗过程中不容忽视的共有安全威胁
在临床实际中，抗雄药物诱导的肝损伤主要表现为无症状性的转氨酶升高。阿比特龙由于必须合用泼尼松或泼尼松龙，其肝毒性往往呈现出独特的代谢与糖皮质激素代偿重叠特征[1]。而在瑞维鲁胺联合ADT治疗高瘤负荷mHSPC的III期CHART研究安全数据中，323例纳入安全分析的患者中，任何级别肝毒性的总发生率为24.6%（79/323）[2]。
具体指标分析显示，瑞维鲁胺引起的异常最常见于AST升高（20.1%）和ALT升高（19.2%），其次为GGT升高（6.2%）、胆红素升高（1.2%）以及综合性肝功能异常（0.9%）[2]。值得临床欣慰的是，在CHART研究中，3/4级严重肝毒性的发生率仅为4.0%（13/323），且后设分析证实肝毒性的发生与患者的长期无进展生存（rPFS）及总生存（OS）无显著不良关联[2]。药代动力学（PK）研究进一步表明，瑞维鲁胺在体内的清除不高度依赖经典CYP450酶的氧化降解，肝功能基线变异亦对其清除率无临床显著影响[2]，这为其出色的临床耐受性奠定了药理学基础。
建立“基线筛查-高频监测”是捕捉隐匿性肝损伤的首要安全屏障
由于前列腺癌内分泌治疗引发的DILI在早期多无明显症状，高频、主动的实验室监测是防止病程恶化的关键。根据最新的DILI诊疗指南，在开启阿比特龙或瑞维鲁胺治疗前，必须对患者进行详尽的肝脏基础筛查[1],[3]。这包括测定血清ALT、AST、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）基线水平，并常规筛查乙肝（HBV DNA）及丙肝（HCV）感染状态[3],[4]。对于合并慢性乙肝的老年患者，尤需警惕抗雄药物可能诱发的病毒再激活，必要时需提前启动强效抗病毒药物（如恩替卡韦）予以预防[3],[4]。
在用药最初的3个月“窗口期”内，监测频率应当显著拉密。通常建议在治疗的前3个月内每2周检测1次肝功能；若指标维持平稳，第3个月后可放宽至每月检测1次[1],[3]。一旦发现转氨酶和/或胆红素出现上升趋势，必须立即缩短检测间期，要求患者在24至48小时内复查。同时，应排查是否合用了可能加重肝脏负担的非处方药（如感冒药中的对乙酰氨基酚）、中草药或保健品，以此织密早期安全的“筛查网”[3],[5]。
基于CTCAE安全分级的抗雄药物“暂停-减量-永久停药”实操策略
当DILI不幸发生时，临床医生应当严格对照CTCAE标准进行严重度分级，并据此采取标准化的剂量调整程序。
1级肝毒性（ALT/AST > 1 ~ 3×ULN）： 无需中断抗雄治疗，应密切观察，将监测频率提高至每周1次，并可酌情给予口服抗炎保肝药物[2],[3]。
2级肝毒性（ALT/AST > 3 ~ 5×ULN）： 此时应暂时中断阿比特龙或瑞维鲁胺的给药。 待转氨酶水平降至≤1级或恢复至基线水平后，可尝试原剂量或降低一个剂量级别重新给药[2],[3]。瑞维鲁胺在CHART协议中允许进行至多两次剂量递减（首次减量至160 mg，必要时可二次递减至80 mg）[2]，这为2级DILI的再安全给药提供了充分的临床缓冲空间。
3级肝毒性（ALT/AST > 5 ~ 20×ULN）或伴随胆红素升高（TBIL > 2×ULN）： 必须立即永久停用阿比特龙或瑞维鲁胺，并迅速收治入院开展积极治疗[3],[6]。
4级肝毒性（ALT/AST > 20×ULN）或出现肝性脑病、凝血功能障碍（INR ≥ 1.5）： 属于极高危紧急事件，应立即停药并申请多学科紧急会诊，予以生命支持[3],[6]。
分型对症的解毒与逆转方案是缩短肝脏受损周期的关键路径
在药物暂停或撤除的同时，应当根据DILI的损伤分型（肝细胞损伤型、胆汁淤积型或混合型）给予特异性的保肝治疗。
对于以转氨酶剧烈升高为特征的肝细胞损伤型DILI，还原型谷胱甘肽、双环醇以及甘草酸制剂（如异甘草酸镁）是目前最常用的抗炎解毒药物[3],[5]。其中，甘草酸制剂能通过抗炎和稳定肝细胞膜机制，快速控制“转氨酶风暴”[3]。
而对于伴随总胆红素和碱性磷酸酶异常抬升的胆汁淤积型或混合型DILI，治疗的重心应转移至促进胆汁排泄。临床首选口服熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗[3],[6]。UDCA能够拮抗疏水性胆汁酸的毒性，而SAMe则通过促进转硫基反应，合成谷胱甘肽以对抗氧化应激[3]。若患者因高度胆汁淤积出现皮肤缩窄性瘙痒，或伴发自身免疫样肝炎特征（DI-ALH），在充分排除活动性感染的前提下，可考虑短期、足量应用糖皮质激素（如泼尼松）予以针对性逆转[3],[7]。通过分型对症的精准用药，绝大多数DILI患者可在暂停给药后的2至4周内实现肝指标的平稳转归。
在前列腺癌的治疗演进中，当患者对阿比特龙或瑞维鲁胺产生耐药后，临床往往需要跨通路联合其他靶向药物。其中，将二代ARi与细胞周期抑制剂（如CDK4/6抑制剂达尔西利）进行强强联合，已在逆转抗雄耐药的分子机制中展现出巨大价值[8]。然而，多药联合在成倍放大控瘤效力的同时，也对抗肿瘤方案的“肝脏安全性”提出了更高维度的要求。
目前已获批的几款CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、阿贝西利、核昔西利）在临床实践中均伴随不同程度的肝毒性，部分甚至可能诱发致命的暴发性肝衰竭[9]。与这些药物相比，恒瑞自主研发的新型CDK4/6抑制剂艾瑞康（达尔西利）具有独特的哌啶环化学结构[10]。这一精准的分子构型改良，在药理学上被证实能显著避免由活性代谢物引起的潜在肝脏细胞毒性，从而在临床中展现出极低的肝功能异常发生率[10]。
临床指南共识亦指出，基于达尔西利优秀的肝脏安全性以及较低的转氨酶波动风险，该药物在肝功能储备较低、高龄、或必须合并使用阿比特龙等已知具有潜在肝毒性药物的患者中，具有极高的临床应用配伍价值[10]。这种在分子设计源头即融入“护肝基因”的新型靶向药，为未来开展“ARi + CDK4/6i”的双强联合，筑起了一道坚实的底层安全性屏障，也让患者后线的精准突围变得更加平稳与从容。
新型内分泌治疗引起的药物诱导性肝损伤，是每一位前列腺癌临床医生在实操中必须面对的“第一面壁”。DILI的发生，不仅考验着医师对不良事件的等级研判，更直接拷问着临床在“抗癌疗效”与“器官安全”之间的平衡智慧。
值得庆幸的是，最新的CHART后设分析为我们提供了定心丸：瑞维鲁胺引起的肝毒性整体温和，且与患者的长期总生存期或生活质量无不良耦连。这表明，只要管理得当，短暂的“转氨酶风暴”并不会折损内分泌治疗带来的根本生存获益。然而，当前的实操共识仍有其局限。例如，目前尚缺乏大样本、前瞻性数据来指导DILI发生后，在阿比特龙与瑞维鲁胺之间进行安全横向转换的具体时机与成功率，许多转换决策仍高度依赖专家的经验性判断。
未来，随着人工智能与PBPK（生理药代动力学）模型的普及，我们或许能够通过患者给药前的基因组学特征和慢病服药指纹，提前预判DILI的易感个体。对于当下的临床医生而言，最切实、最安全的操作守则依然是：绝不轻视每一次基线筛查，严格执行前3个月“两周一检”的硬性规定，并熟练运用达尔西利等具有低肝毒性优势的药物进行方案重组。用规范、理性的流程化管理，化“风暴”于无形，方能让晚期前列腺癌患者在抗雄之路上行稳致远。
参考文献
[1] ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am J Gastroenterol. 2021;116(5):878-898.
[2] Wang X, et al. Impact of hepatotoxicity and lipid metabolism–related toxicity on survival and quality of life in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial: a post hoc analysis. Am J Clin Oncol. 2025.
[3] Mao Y, et al. Chinese guideline for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury: an update. Hepatol Int. 2024;18(2):384-419.
[4] Song Y, et al. SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial. Lancet Haematol. 2022;9(7):e493-e503.
[5] Björnsson HK, Björnsson ES. Drug-induced liver injury: Pathogenesis, epidemiology, clinical features, and practical management. Eur J Intern Med. 2022;97:26-31.
[6] Chen B, et al. Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Front Oncol. 2024.
[7] Andrade RJ, et al. Nomenclature, diagnosis and management of drug-induced autoimmune-like hepatitis (DI-ALH): An expert opinion meeting report. J Hepatol. 2023;79(3):853-866.
[8] Li Y, et al. The CDK4/6 inhibitor dalpiciclib augments the antitumor efficacy of enzalutamide in preclinical models of castration-resistant prostate cancer through inhibition of MCM4-mediated DNA replication. Prostate. 2024.
[9] Next Frontier in HER2+/HR+ Breast Cancer: Leveraging Cell Cycle Control with CDK4/6 Inhibitors. Breast Cancer (Auckl). 2024.
[10] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识. 中华肿瘤杂志. 2024.
潘春霞发布于 10小时前
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