荟萃分析提示风险倍增

SGLT-2 抑制剂相关 DKA 绝非罕见

虽然 SGLT-2 抑制剂在降低心肾事件、改善患者预后方面表现亮眼，但其伴随的 DKA 风险在多项大规模临床研究中已被证实。一项涵盖多项大型随机对照试验（RCT）的荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，SGLT-2 抑制剂显著增加了患者发生 DKA 的风险，其相对风险（RR）高达 2.57。这一数据提醒我们，尽管 DKA 的绝对发生率在普通人群中较低，但在接受 SGLT-2 抑制剂治疗的患者中，其发生风险却呈现出数倍的增长，绝对不容掉以轻心。

另一项于 2025 年更新的荟萃分析及孟德尔随机化研究进一步证实了这一结论，该研究共纳入 22 项临床试验、多达 80,235 名患者，结果表明 SGLT-2 抑制剂使 2 型糖尿病（T2DM）患者的 DKA 风险增加了 1.32 倍（RR 2.32, 95% CI 1.64-3.27）。这些循证医学证据一致提示，DKA 是 SGLT-2 抑制剂类药物一类明确的、不可忽视的类效应。在临床实践中，随着该类药物适用人群的不断拓宽，甚至延伸至非糖尿病的心力衰竭和慢性肾脏病患者，临床医生对 DKA 风险的警惕性更需贯穿治疗的始终。

血糖正常背后的“欺骗性”：

揭秘 eDKA 独特的病理生理机制

为什么 SGLT-2 抑制剂会导致血糖并不算高、甚至完全正常的酮症酸中毒（eDKA）？这需要从其独特的作用机制说起。SGLT-2 抑制剂通过抑制肾近端小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，从而降低血糖。然而，这种持续的尿糖流失会带来一系列链式病理生理反应：

首先，血浆葡萄糖水平的降低会直接抑制胰岛 β 细胞分泌胰岛素。胰岛素水平的下降使得机体处于一种“相对胰岛素缺乏”的状态。其次，由于尿糖排泄，机体可利用的碳水化合物减少，为了维持能量供应，胰岛 α 细胞受刺激并增加胰高血糖素的分泌。这种“低胰岛素、高胰高血糖素”的失衡状态，极大地促进了脂肪动员。

在脂肪组织中，甘油三酯被大量分解为游离脂肪酸，并运送至肝脏。在肝脏中，由于缺乏足够的胰岛素来抑制肉碱脂酰转移酶-1（CPT-1）的活性，大量的游离脂肪酸通过 β-氧化转化为乙酰辅酶A，进而生成乙酰乙酸和 β-羟丁酸等酮体。同时，由于 SGLT-2 抑制剂持续促进尿糖排泄，机体的血糖水平得以维持在相对较低的水平（通常低于 13.9 mmol/L）。这就形成了一种极为矛盾的现象：一方面体内酮体不断蓄积，酸中毒不断加重；另一方面，生化检测上的血糖水平却表现得“安然无恙”。这种非典型表现极易迷惑患者和缺乏经验的急诊医生，导致诊断和治疗的严重延迟。

糖化血红蛋白偏高与合并肾病患者

风险翻倍，需精准识别高危人群

明确了 SGLT-2 抑制剂相关 DKA 的发生风险和机制后，临床上更紧迫的任务是：哪些患者是踩中这一“雷区”的高危人群？ 最新发表的亚组分析为我们提供了极为清晰的临床画像。

根据最新的荟萃分析数据，基线 HbA1c 水平较高的患者，其发生 DKA 的风险显著升高。具体而言，在基线 HbA1c > 7.9% 的亚组中，使用 SGLT-2 抑制剂使 DKA 风险显著增加了 1.24 倍（RR 2.24, 95% CI 1.59-3.14）；而在 HbA1c ≤ 7.9% 的患者中，DKA 风险并未观察到显著增加（RR 1.05，95% CI 0.49-2.26；交互作用 P=0.034）。这提示我们，对于血糖控制极差、胰岛 β 细胞功能可能受损较重的患者，启动 SGLT-2 抑制剂治疗时必须更加谨慎。

此外，合并慢性肾脏病（CKD）的患者也是 DKA 发生的高危人群。数据显示，在 CKD 患者中，SGLT-2 抑制剂相关 DKA 的风险比普通人群更高，其 RR 达到了 2.70（95% CI 1.55-4.71）。这可能与肾功能不全患者体内代谢环境更为复杂、对酸碱失衡的缓冲能力下降有关。因此，高基线 HbA1c、合并肾功能不全、潜伏的自身免疫性糖尿病（如 LADA 误诊为 T2DM）以及体质消瘦、胰岛功能处于边缘状态的患者，都是我们在临床处方 SGLT-2 抑制剂时需要重点评估和严密监测的重点对象。

拓展阅读：

除了患者自身的病理生理特征外，临床诱发因素在 SGLT-2 抑制剂相关 DKA 的发生中扮演了“催化剂”的角色。在实际临床工作中，绝大多数 eDKA 的发生都不是凭空出现的，而是往往伴随着某些特定的诱因，如急重症、手术、脱水或饮食改变。

首先是围手术期及应激状态。手术带来的创伤、麻醉、以及术前的长时间禁食，都会使机体处于高度的儿茶酚胺、皮质醇等升糖激素释放的应激状态，极大地增加了酮体生成的倾向。研究表明，在围手术期如果不及时停用 SGLT-2 抑制剂，发生 eDKA 的风险将呈指数级上升。因此，国际多项共识及指南均提出了明确的“围手术期停药原则”：接受非择期手术的患者应立即停药；而对于择期手术，患者应在手术前至少 3 天（部分长效制剂甚至建议 5 天）停用 SGLT-2 抑制剂。

其次是特殊饮食习惯与脱水状态。例如，在穆斯林的传统斋月期间，由于白天需要经历长达十数小时的严格禁食与禁饮，机体易出现严重的脱水和碳水化合物匮乏。专家共识指出，在此类生理大调整的特殊时期，如果患者继续服用 SGLT-2 抑制剂，不仅极易诱发容量不足、低血压，更会因为饥饿状态下的脂肪高分解而诱发 DKA。同样的道理，在日常生活中，如果患者因为胃肠炎出现剧烈呕吐、腹泻，或者刻意采取极端的“生酮饮食”（高脂低碳水饮食），均是触发 eDKA 的高危诱因。

因此，临床管理的核心在于生病日原则的普及和患者教育。临床医生必须明确告知患者，一旦出现发热、严重感染、无法进食或呕吐腹泻等急性“生病日”，必须立即暂停使用 SGLT-2 抑制剂，并及时就医、补充水分。只有通过医患双方的共同警惕，才能最大限度地规避这一严重并发症的发生。

观点评述

在医学的发展历程中，任何一款具有划时代意义的“神药”，往往都伴随着对安全边界的不断摸索与修正。SGLT-2 抑制剂在心血管与肾脏领域的获益已经历了多项里程碑式研究的反复验证，其在降低心衰住院率、延缓尿毒症进展方面的巨大临床价值无可替代。我们显然不能“因噎废食”，因为存在 DKA 的风险就对其敬而远之；但同样，我们也绝不能“盲目乐观”，忽视了其可能带来的致命风险。

解决这一临床困局的关键，不在于限制药物的使用，而在于“精准的风险分层”与“及时的预警意识”。

对于临床医生而言，最直接的启示在于要打破“高血糖才会有 DKA”的传统思维定势。在临床接诊正在服用 SGLT-2 抑制剂的患者时，如果其主诉有不明原因的恶心、呕吐、腹痛、极度疲倦或呼吸困难，即使其生化血糖完全正常，也必须第一时间进行血酮体（优先）或尿酮体检测，并同步行血气分析评估是否存在酸中毒。这种意识的建立，常常是决定患者预后的生死分水岭。

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☆本文仅供医疗卫生等专业人士参考

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