真实世界研究提示我们：糖尿病

合并进展期肝纤维化的威胁可能被过度高估

在过往的文献和学术报告中，我们常常看到“T2D患者中进展期肝纤维化流行率高达两成至四成”的惊人结论，这直接推动了全球主要医学会推荐对所有T2D患者进行系统性纤维化筛查。然而，最新发表的医学循证评估为这一高热度话题提供了更为冷静的视角。通过对既往多中心流行病学数据的深度重分析发现，既往得出超高盛行率的研究，其样本多来自于三级学术中心或特定的肝病专科门诊，存在极其严重的临床选择性偏倚。而在社区或普通内分泌门诊的真实世界筛查中，T2D患者中真正达到进展期肝纤维化（即≥F3阶段）的比例其实远低于预期。

更具临床指导意义的是长期预后数据。虽然绝大多数T2D患者在超声等影像学上表现出肝脏脂肪变性，但在长达十年的随访周期中，最终发生主要不良肝脏事件（如肝硬化失代偿、肝细胞癌或肝脏相关死亡）的患者比例实际上不足2%。这一生存曲线提示我们，MASLD在糖尿病患者中的自然病程整体上是相对惰性的，进展到终末期肝病的患者仅为极少数。因此，盲目地将所有糖尿病患者纳入同等强度的筛查和专科转诊流程，不仅卫生经济学效益极低，更会对本就紧张的肝脏专科医疗资源造成不可承受的挤兑。临床工作的当务之急，绝非泛泛地筛查出脂肪肝，而是通过精准的手段将这真正处于疾病进展期的高危人群识别出来。

无创评估金标准面临尴尬：FIB-4

评分在T2D人群中极易陷入临床灰色地带

目前，国内外各大指南几乎一致推荐将基于血液学的FIB-4指数作为MASLD相关肝纤维化筛查的第一步。FIB-4评分由于仅需患者的年龄、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和血小板计数（PLT）这四个极易获取的指标，具有无与伦比的经济性和便利性。通常，指南推荐以1.3作为排除进展期肝纤维化的低风险切点，而以2.67作为高度怀疑进展期肝纤维化的高风险切点。

然而，在T2D这一特殊背景下，FIB-4评分的诊断表现却大打折扣。首先，T2D患者普遍存在较为复杂的代谢紊乱，其转氨酶水平常因合并脂质代谢异常、非特异性炎症或药物使用而产生剧烈波动，这种波动会直接导致FIB-4评分出现大量的“不确定值”。研究表明，在糖尿病人群中，FIB-4评分处于1.3至2.67之间的灰色地带比例高达三成至四成，使临床医生陷入进退两难的境地。此外，随着患者年龄增长，FIB-4公式中的年龄权重会导致老年糖尿病患者的假阳性率呈指数级上升。更为严峻的是，部分真正已经进展至早期肝硬化的糖尿病患者，其转氨酶可能处于完全正常范围，这又带来了不可忽视的假阴性漏诊风险。因此，单凭FIB-4评分这一筛查武器，显然无法在糖尿病人群中完成高质量的风险分层。

图1，2型糖尿病患者中代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的诊断与分期

从大水漫灌走向精准筛选：两步

法分层转诊路径是目前最可行的破局之道

既然单项无创检查存在局限，如何构建一个兼顾筛查效率与转诊特异性的临床管理路径就显得至关重要。2024年发布的EASL-EASD-EASO临床实践指南以及最新的多中心循证研究，共同指明了以两步法非侵入性检测为核心的阶梯式管理方案。该方案的核心思想是，在初级诊疗或内分泌科门诊阶段，首先对所有合并代谢高危因素的T2D患者进行FIB-4评分筛查，利用其极高的阴性预测值快速排除占绝大多数的低危患者，这部分患者继续留在初级诊疗机构进行血糖管理与生活方式干预。

对于第一步FIB-4评分不低于1.3的患者，则立即启动第二步评估，即进行肝脏硬度测量（LSM），如振动控制瞬态弹性成像（VCTE）。VCTE能够通过测定剪切波速度直接反映肝脏的物理硬度，其对进展期纤维化的诊断特异性显著优于单纯的血液学评分。最近发表的一项大型国际多中心研究对这种两步法路径进行了迄今为止最大规模的真实世界验证。研究表明，采用“FIB-4 + VCTE”的两步法分层管理，不仅能将不必要的肝脏专科转诊率降低60%以上，而且对长期主要不良肝脏事件具有极佳的预测效能。通过VCTE将肝脏硬度控制在合理阈值内，临床医生可以清晰地勾画出分层转诊蓝图，低危者继续基层管理，中危者定期随访并优化代谢药物，高危者则必须立即转诊至肝病专科进一步诊治。这种流程不仅实现了医疗资源的集约化配置，更为患者争取到了最佳的早期逆转时机。

图2，成功筛查项目的关键要素及潜在危害与获益

拓展阅读：

随着对T2D合并MASLD发病机制理解的不断深入，临床医生开始意识到，除了年龄和代谢指标等宏观因素，遗传易感性在进展期肝纤维化的发生发展中同样扮演着不可替代的角色。在MASLD的遗传学背景中，PNPLA3和TM6SF2是目前研究最广泛、证据最充分的两个易感基因。PNPLA3基因位点变异会导致肝细胞内三酰甘油的异常积聚，进而触发炎症反应和星状细胞活化，加速纤维化进程。

近年来的前瞻性队列研究证实，即便在代谢控制水平、体重指数和病程相似的T2D患者中，携带PNPLA3或TM6SF2易感等位基因的个体，其进展为严重肝纤维化和肝硬化的风险也会显著增加。最新发表的一项多中心研究探讨了将这些基因型融入现有临床无创检测的增量预测价值。研究发现，在传统FIB-4评分的基础上，联合PNPLA3和TM6SF2的基因型检测，能将进展期肝纤维化的预测准确性提升至一个新的高度，尤其是对于那些处于FIB-4评分灰色地带的患者，基因分型能够提供非常明确的分流指导。这意味着，基因筛查可能不仅是科研领域的玩具，未来它极有可能被整合进个体化的糖尿病-肝脏风险预测模型中，帮助临床医生识别基因层面的高危患者。

此外，由于FIB-4评分容易低估转氨酶正常的隐匿性肝硬化，临床研究也提出，对于合并多种严重代谢综合征组分的T2D患者，直接使用弹性成像测量肝脏硬度作为评估手段，在预测全因死亡率和肝源性死亡率方面表现出了更强的独立预测效能。虽然受限于设备普及率与高昂的初始成本，LSM目前尚难作为基层普筛的首选，但对于重度肥胖、长期极差血糖控制的T2D患者，直接越过FIB-4进行弹性成像评估，或许是一种更为安全和高效的策略。

观点评述

这篇发表于《Diabetologia》上的循证评估为我们提供了一个极其理性的学术视角。它告诉我们，糖尿病人群中的肝部疾病管理，既不能视而不见，也不能草木皆兵。当前诸多国际指南近乎大水漫灌式的全员筛查推荐，虽然在提高临床医生对“糖脂联动、糖肝共治”的认识上起到了不可解脱的推动作用，但在现实的卫生经济学考量和医疗体系承载力面前，显然缺乏足够的落地可行性。正如作者所言，糖尿病患者发生终末期肝病的绝对比例依然极低，将极其宝贵的专科诊疗资源，消耗在大量由于FIB-4假阳性或处于灰色地带而产生不必要焦虑的患者身上，是一种极大的资源错配。

因此，未来的临床实践和研究趋势必然会走向精准医学与分层诊疗的深度融合。对于内分泌科和全科医生而言，首要任务是在日常门诊中树立两步法分层意识，学会利用FIB-4评分这一便捷的筛查放大镜过滤出真正的低危安全人群。同时，在条件允许的情况下，积极推动弹性成像技术在门诊的规范化应用，将诊断关口前移。

值得期待的是，随着靶向甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂在海外的获批，以及GLP-1RA、双受体或三受体激动剂在糖脂代谢领域的降糖保肝双重效能得到多项大型临床研究证实，筛查的最终目的已经不仅仅是诊断，而是为了精准干预。通过科学、严谨的两步法筛查路径，在纤维化的关键窗口期及时识别并给予针对性的病理阻断或代谢干预治疗，我们完全有理由相信，未来T2D合并MASLD患者的肝脏终末期事件发生率将得到实质性的改写。而实现这一蓝图的第一步，正是我们今天在门诊为患者开出的那张FIB-4算式和那次弹性成像预约单。

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☆本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

1.Qadri SF. Screening and diagnosis of liver disease in diabetes: a guide and evidence-based assessment. Diabetologia. 2026. doi: 10.1007/s00125-026-06816-0. PMID: 42562881.

2.European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024;81(3):492-542. doi: 10.1016/j.jhep.2024.04.031. PMID: 38851997.

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