致病性抗体TRAb的持续循环是Graves病

及其眼部并发症难以根治的免疫学核心痛点

Graves病作为一种典型的器官特异性自身免疫性疾病，其本质是免疫耐受丢失后，B细胞异常分泌靶向促甲状腺激素受体（TSHR）的兴奋性抗体。这些致病性TRAb通过与甲状腺滤泡上皮细胞表面的TSHR结合，持续激活下游腺苷酸环化酶系统，导致甲状腺激素的过度合成与释放。在眼眶局部，TRAb还会与眼眶成纤维细胞表面的TSHR及胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）形成复杂的交联通路，诱导成纤维细胞增殖、脂肪生成及透明质酸合成，最终引发以眼球突出、复视及眼眶炎症为特征的TED。

现有的抗甲状腺药物虽然能有效抑制甲状腺过氧化物酶，但在调节异常免疫网络方面的作用微乎其微。流行病学数据显示，在接受标准ATD疗法12至18个月后，患者的长期临床缓解率仍不足50%，大多数患者在停药后因血循环中高水平的TRAb未被彻底清除而再次复发。因此，临床上亟需一种能够靶向清除致病性自身抗体、阻断免疫病理损伤进程的创新疗法。

靶向阻断FcRn能显著加速TRAb降解

为实现迅速且持续的临床缓解提供可能

新生儿Fc受体（FcRn）的核心生理功能是通过细胞内循环将内吞的IgG重新运送回细胞外，从而使其免受溶酶体降解。这种机制维持了人类IgG在体内长达21天的半衰期。FcRn阻断剂通过竞争性结合FcRn，可阻断其与IgG（包括致病性TRAb）的结合，使其直接进入溶酶体降解途径。这一机制能够在不减少其他免疫球蛋白（如IgA、IgM）或影响T细胞功能的前提下，实现血循环中总IgG及自身抗体水平的特异性、快速下降。

目前的临床研究表明，这种“分子海绵”效应在Graves病和TED治疗中具有极高的应用价值。以Batoclimab（IMVT-1401）为例，其在多项针对TED的临床试验中展现了显著的降抗体作用。在随机双盲、安慰剂对照研究中，Batoclimab给药后不仅能实现血清中TRAb浓度的快速、大幅度下降，同时伴随着患者临床活动度评分（CAS）的显著改善以及眼球突出度的明显回缩。这种抗体水平的直线下降，为打破TRAb介导的免疫正反馈通路创造了极好的机会，有望大幅提高Graves病的长期缓解率。

高效安全性与给药便利性的平衡将决定

全新FcRn拮抗剂在内分泌领域的临床落地

尽管FcRn阻断剂的疗效令人瞩目，但其在内分泌科的普及必须通过安全性与便利性的多重考量。第一代FcRn阻断剂在强效降解IgG的同时，由于其与FcRn结合时可能对白蛋白回收产生空间位阻效应，往往会导致血清白蛋白水平出现一过性下降，并可能伴有低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的代偿性升高。虽然这些生化指标的变化大多为轻至中度且在停药后完全可逆，但对于本身已存在高代谢或潜在心血管风险的甲亢患者而言，这无疑增加了解读和临床管理的难度。

正是基于这一未满足的临床安全需求，新一代FcRn拮抗剂在设计上实现了极大的升级。例如，Imeroprubart（IMVT-1402）在结构上经过优化，能够实现与第一代药物相当甚至更强的IgG和TRAb降解效应，但对血清白蛋白和脂质代谢几乎没有不良影响。此外，这些创新分子逐步从最初的静脉输注向皮下注射（SC）给药方式过渡，显著提升了患者依从性，使得非住院状态下的长期、周期性靶向免疫治疗成为可能。

拓展阅读：

从作用机制到精准分型：探讨不同FcRn拮抗剂在Graves病及甲状腺相关眼病中的异同

在目前进入临床开发阶段的FcRn拮抗剂中，由于其分子结构、结合表位以及药代动力学特性的差异，不同的药物在临床获益与患者管理上展现出各自的独特属性。

在具体药物的表现上，Batoclimab作为一款全人源单克隆抗体，在针对TED的临床研究中展现了极强的结合活性，每周皮下注射可显著降低血清总IgG及TRAb水平。然而，伴随其强效的IgG降解，由于空间位阻效应，部分患者也出现了一过性血清白蛋白水平降低的现象。而作为第二代靶向FcRn单抗的Imeroprubart，在结构设计上进行了精细化改良，既保留了与Batoclimab相当的抗体清除效能，又成功规避了对白蛋白回收途径的影响，从而在安全性上实现了重要突破。此外，基于人IgG1 Fc片段改造的Efgartigimod则通过不同的分子构型发挥竞争性阻断作用，其pH依赖性的结合特征和相对较短的半衰期使其在提供灵活临床管理的同时，展现出了极其优异的整体耐受性。这些不同药物的梯队式发展，为未来临床医生针对不同基线水平、不同并发症严重程度的患者进行个体化治疗提供了丰富的选择。

观点评述

从机制上讲，FcRn阻断剂在Graves病和甲状腺相关眼病（TED）治疗中的崛起，代表着从“调节激素异常”向“直接干预核心病因（致病性TRAb）”的历史性转型。然而，我们仍需要理性且严谨地审视这一新型疗法在真实临床落地过程中的优势与局限性。

首先，FcRn拮抗剂并不是针对B细胞分化及抗体合成上游的“根治性疗法”。这意味着，尽管它能在短时间内大幅度降低循环中TRAb的浓度，改善外周器官的炎性微环境，但如果患者体内的生发中心及长寿命浆细胞未被完全抑制，在FcRn阻断剂停药后，仍存在TRAb水平再度反弹和疾病复发的可能。因此，未来临床研究的一个关键方向，应当是探索FcRn阻断剂与低剂量抗甲状腺药物（ATDs）或针对B细胞活化因子的单抗进行“联合用药”或“阶梯疗法”，以期实现深度的免疫耐受重置。

其次，对于内分泌医生而言，需要权衡非特异性IgG降低带来的潜在感染风险与Graves病控制获益之间的天平。尽管研究表明FcRn阻断后IgG的回弹非常迅速，且未观察到严重条件致病菌感染的显著增加，但在长期维持治疗中，如何选择最佳的给药周期以达到“最大化靶向TRAb清除与最小化全身免疫抑制”的平衡，仍需要更大样本量的长期随访数据来予以解答。总体而言，FcRn拮抗剂的出现拓宽了我们对自身免疫性甲状腺疾病的管理视野，不仅为难治性患者提供了全新的解题思路，更将推动内分泌学向更加精准的靶向免疫治疗时代迈进。

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☆本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

1.Middleton F, Abraham P. New horizons for autoimmune hyperthyroidism with FcRn blockers. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2026;33(5):193-199. doi: 10.1097/MED.0000000000000971.

2.Kahaly GJ, Dolman PJ, Wolf J, et al. Proof-of-concept and Randomized, Placebo-controlled Trials of an FcRn Inhibitor, Batoclimab, for Thyroid Eye Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(12):3122-3134. doi: 10.1210/clinem/dgad381.

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