衰老与虚弱交织的临床现实

要求我们必须打破“标准方案”的迷思

对于八十岁以上的高龄转移性尿路上皮癌患者，生理衰老带来的实质脏器退化与肿瘤毒性往往呈现双重压迫。在临床实践中，这类患者不仅绝大多数属于顺铂不耐受人群，更常常伴有心脑血管疾病、重度肾功能不全或认知功能障碍。维恩妥尤单抗作为目前最成功的靶向Nectin-4 ADC，其单药疗效已经在临床中得到了充分验证。然而，当指南向我们极力推荐EVP双药联合方案时，我们必须清醒地认识到，临床试验入组的“高龄患者”往往经过了极其严苛的体能状态（PS）筛选，而诊室里坐着的极高龄患者，其体能储备、骨髓造血能力和器官代偿空间要脆弱得多。在这群特殊患者中，任何一次看似微小的3级以上重度不良反应，都有可能引发连锁反应，导致治疗的彻底终止甚至带来非肿瘤进展性死亡。因此，对极高龄患者的评估，必须跨越单一的“疗效至上”，向“生存期与生存质量双重获益”的克制理念转变。

生存数据隐藏的“平局”启示：帕博利珠

单抗的生存贡献在极高龄人群中面临稀释

在探讨“加不加帕博利珠单抗”这一核心争议时，EV-103研究中的Cohort K队列为我们留下了极其重要的思考线索。该研究头对头对比了维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗与维恩妥尤单抗单药用于一线去铂患者的疗效。不可否认，在肿瘤缩小的维度上，双药联合方案展现了压倒性的优势，其客观缓解率（ORR）达到64.5%，中位缓解持续时间（DOR）更是长达25.6个月。相比之下，单药组的ORR为45.2%，中位DOR为13.2个月。但令人震惊的是，这种局部控制的巨大优势，在总生存期（OS）上却几乎画上了等号——联合组中位OS为22.3个月，而单药组也达到了21.7个月。两组之间仅仅相差不到一个月的绝对时间。这一“平局”结果深刻地启示我们，对于极高龄且可能伴有多种非肿瘤死因的患者而言，一线直接使用强力的双药联合，其生存获益很容易被老年患者极高的异质性和伴随死亡风险所稀释，这让维恩妥尤单抗单药起步的降阶梯策略拥有了坚实的合理性。

表1：主要疗效结果

图1：EV+帕博利珠单抗PFS和OS结果

真实世界多中心证据敲响警钟：80岁屏障

之下的双重毒性叠加可能成为“致命稻草”

离开临床试验的光环，走向真实的诊疗环境，2026年最新发表的多中心回顾性研究专门针对80岁及以上应用EVP方案的患者进行了安全画像。结果显示，高龄患者在接受双药联合治疗时，面临着难以忽视的毒性考验。由于维恩妥尤单抗靶向结合角质形成细胞表面的Nectin-4，容易引发皮肤毒性，而帕博利珠单抗则可能诱发全身免疫反应，两药联合极易导致重症大疱性皮炎、严重的免疫性肺炎、以及爆发性糖尿病酮症酸中毒。此外，高龄患者原本就脆弱的外周神经系统，在面对维恩妥尤单抗带来的微管抑制毒性与免疫性神经炎双重打击时，往往表现为难以恢复的周围神经病变，直接剥夺了老人的自主生活和行动能力。很多时候，正是因为这些严重毒性的发生，导致高龄患者不得不频繁减量或被迫永久停药，这不仅抵消了联合治疗的潜在获益，更让病人的晚期生活质量大打折扣。

从“一往无前”到“克制平衡”：探索以

患者生活质量为中心的降阶梯精细化管理

基于上述证据，在面对80岁以上尿路上皮癌患者的一线治疗时，量身定制的“降阶梯”与“精准动态调量”应当成为核心旋律。对于体能状态极佳、肿瘤负荷巨大且急需通过高缓解率缓解局部压迫症状的少数“健康”高龄患者，EVP联合治疗依然可以作为争取长期生存的利器，但前提是必须建立超高频率的随访和多学科管理机制，对血糖、皮肤和肺部症状做到“零容忍”的早期干预。而对于绝大多数存在衰弱、多病共存或肾功能边缘状态的普通八十岁以上患者，维恩妥尤单抗单药治疗是一个性价比极高的温和起点。它既保留了超过40%的缓解机会，又极大地规避了免疫风暴的致命风险。在单药控制平稳后，视患者的耐受情况，再行考虑序贯或加入免疫治疗，这种“以退为进”的克制智慧，或许才是晚期高龄肿瘤管理的最优解。

拓展阅读：

在探讨极高龄（≥80岁）恶性肿瘤患者的全身系统性治疗时，“免疫衰老”与药物毒素蓄积的交互作用是医学界长期关注的底层机制。随着人类机体的衰老，T细胞克隆多样性显著收窄，初始T细胞比例下降，导致老年患者在使用PD-1抑制剂如帕博利珠单抗时，机体的免疫微环境可能表现出隐匿而难以预测的病理反应。老年医学研究表明，80岁以上老年人应用免疫检查点抑制剂时，其免疫相关不良反应的发展往往更加隐匿，临床症状可能被衰弱、认知障碍或常规老年慢性病所掩盖，而一旦病情爆发，其致死率显著高于年轻患者。

另一方面，维恩妥尤单抗所搭载的细胞毒性有效载荷MMAE（单甲基奥瑞他汀E）主要依赖肝脏进行清除。对于极高龄患者，即使常规肝功能指标在正常范围，其隐匿性的肝脏微循环和代谢储备减退，仍容易导致游离MMAE在体内的清除速率减慢，增加血液循环中的暴露时间。这导致骨髓抑制、严重的周围神经病变以及靶向脱靶皮肤毒性的发生率显著攀升。奥地利的一项真实世界注册登记研究指出，在包含大量高龄患者的一线EVP实际治疗中，由于不良事件导致剂量暂停、减量或提前终止治疗的比例高达半数以上。但令人欣慰的是，及时的剂量调整或暂停给药，并未损害这部分患者的长期生存获益，这为高龄患者的“剂量滴定”提供了强有力的真实世界依据。

此外，由于Nectin-4在皮肤表皮角质形成细胞中同样存在高表达，MMAE的脱靶释放很容易引发严重的皮肤坏死和剥脱性皮炎。针对维恩妥尤单抗相关皮肤毒性的多中心研究显示，高龄是发生重症皮肤不良事件（如大疱性皮炎）的独立危险因素。在极高龄患者的一线应用中，如何巧妙地利用老年综合评估工具对患者进行分层，并制定高度敏感的不良反应预警及干预流程，是实现EVP或EV单药在老年群体中“安全落地”的关键瓶颈。

观点评述

随着肿瘤药理学的突飞猛进，我们正在见证无数“最强方案”刷新生存期数据的辉煌。然而，医学的温度，往往体现在面对最衰弱生命时，医生手握利刃却能保持的克制与理性。EVP方案在转移性尿路上皮癌一线治疗中的成功毋庸置疑，但这种成功不应当演变为对极高龄患者生命质量的无形裹挟。

对于80岁以上的患者，生命的度量衡早已超越了生存曲线上那微弱的几个月外推。如果追求微小OS生存获益的代价，是让一位八旬老人在生命最后的时光里，在重度皮疹带来的皮肤剥脱痛苦、免疫性肺炎导致的呼吸困难、以及周围神经病引发的卧床不起中度过，那么这种“标准治疗”显然背离了医学的初衷。

因此，EV-103 Cohort K研究给我们的最深层启示，绝非简单的“加药更强”，而是EV单药在超高龄、虚弱患者中作为独立抗癌防线的巨大价值。未来，在这一领域的临床探索中，我们期待看到更多以“患者汇报临床结局（PRO）”和“健康寿命年”为核心终点的老年专属研究。对于当下的临床实践者而言，根据老人的体能代偿、社会支持和主观意愿，勇敢而理性地在合适的时候选择“做减法”，不强求双药联合，才是对生命尊严最崇高的敬畏。

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☆本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

[1] O'Donnell PH, Milowsky MI, Petrylak DP, et al. Enfortumab Vedotin With or Without Pembrolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer. J Clin Oncol. 2023;41(25):4107-4117. doi: 10.1200/JCO.22.02887. 

[2] Kobari Y, Nakajima N, Saito A, et al. Effectiveness and Safety of Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab for Patients Aged 80 Years and Older With Metastatic Urothelial Carcinoma: A Multicenter Retrospective Study. Anticancer Res. 2026;46(8):4453-4460. doi: 10.21873/anticanres.18301. 

[3] Mebarki S, Pamoukdjian F, Pierro M, et al. Safety and efficacy of immunotherapy according to the age threshold of 80 years. Bull Cancer. 2023;110(5):570-580. doi: 10.1016/j.bulcan.2023.02.010. 

[4] Niedersuess-Beke D, Mayrhofer K, Krauter J, et al. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab in treatment-naïve metastatic urothelial carcinoma patients: An Austrian real-world analysis. Int J Cancer. 2026;158(6):1654-1665. doi: 10.1002/ijc.70203. 

[5] Wang R, Fernandez K, Zelman B, et al. Enfortumab vedotin-induced bullous dermatitis. Dermatol Online J. 2025;31(3). doi: 10.5070/D331365370.