间质性肺病是T-DXd

管理中不可逾越的安全红线

在应用T-DXd（德曲妥珠单抗）治疗HER2阳性或HER2低表达转移性乳腺癌的进程中，间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎是其最不容忽视且具有潜在致命性的特殊毒性。在著名的DESTINY-Breast03与DESTINY-Breast06等大型III期临床试验中，ILD的整体发生率虽多为1至2级，但仍存在因漏诊、延误治疗而演变为3级以上重症乃至死亡的极高风险[。药理学研究提示，这一毒性的发生机制并非由HER2靶向性直接介导，而是由于肺部微环境中活跃的肺泡巨噬细胞通过非特异性胞饮作用，摄取了在循环中脱落或在局部释放的游离DXd载药（拓扑异构酶I抑制剂），进而诱发局部肺实质的免疫炎性损伤与非感染性肺泡炎。

鉴于ILD病程进展的突发性与隐匿性，临床管理必须建立在“超早期筛查、一旦怀疑立即停药、果断使用激素”的刚性原则之上。在患者接受T-DXd治疗期间，主管医生需对新发的呼吸道症状（如干咳、进行性呼吸困难、发热等）保持高度警惕。在每2个周期进行常规影像学复查时，一旦高分辨率薄层胸部CT（HRCT）提示双肺新发磨玻璃影（GGO）或斑片状浸润影，哪怕患者完全没有任何临床呼吸道症状（即1级无症状ILD），也必须立即暂停T-DXd给药并迅速启动多学科协作（MDT）会诊。对于1级ILD，在暂停给药的同时，应启动口服泼尼松（0.5~1.0 mg/kg/d）进行抗炎干预，直至影像学完全恢复后方可评估是否原剂量恢复治疗；而一旦患者出现轻微发热、气促等呼吸道症状（2级及以上ILD），则必须永久停用T-DXd，并立即予以足量全身性静脉糖皮质激素（如甲泼尼龙1.0~2.0 mg/kg/d）冲击，随后进行至少4周的缓慢减量。这种严苛的阶梯化干预流程是防止轻症ILD向致命性肺纤维化演变的最核心防线。

载药SN-38的早期释放与靶抗原

分布决定了SG的骨髓与胃肠道毒性特征

与T-DXd不同，靶向Trop-2的SG（戈沙妥珠单抗）采用了高敏感性的可裂解连接子与SN-38（伊立替康的活性代谢产物）进行偶联。虽然这种高可裂解性赋予了SG极为强悍的“旁观者效应”，从而能够高效杀伤异质性极强的三阴性乳腺癌病灶，但也导致部分SN-38载药在尚未抵达靶器官前即在体循环中提前释放，引发了与传统化疗高度相似的全身系统性毒性，临床主要表现为重度中性粒细胞减少症与迟发性腹泻。

骨髓抑制是SG在临床应用中最常见的剂量限制性毒性。因此，在每一个治疗周期的第1天（D1）和第8天（D8）给药前，均必须对患者进行严密的血常规监控。

当中性粒细胞绝对计数（ANC）低于1.5×10⁹/L或发生伴随发热的中性粒细胞减少（FN）时，应延迟给药并积极引入重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行预防性或治疗性升白治疗，后续用药则需严格按照指南进行剂量减级；

在胃肠道管理方面，SG引起的腹泻具有双相性特征。给药后24小时内发生的急性腹泻主要与SN-38引起的胆碱能神经过度兴奋有关，可预防性或治疗性给予阿托品缓解；而给药24小时后发生的迟发性腹泻则主要由游离SN-38对肠道黏膜屏障的直接炎性损伤所致。一旦发生迟发性腹泻，应立即指导患者在首次稀便时口服高剂量洛哌丁胺（首剂4 mg，随后每2小时2 mg），若腹泻程度达到3级及以上，则必须暂停SG并进行补液和电解质平衡支持，直至腹泻恢复至≤1级后降级给药。

新型TROP2 ADC带来口腔黏膜炎与

眼部毒性等特异性上皮细胞受损新课题

随着ADC药物靶向设计的不断迭代，新一代Trop-2 ADC——Dato-DXd在转移性激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌中展现出极佳的开发前景。然而，由于Trop-2受体在人体的正常上皮组织中，尤其是口腔黏膜鳞状上皮和眼结膜/角膜上皮中存在生理性表达，Dato-DXd在临床上表现出了与其同类药物截然不同的、具有靶向特异性的非肿瘤靶向毒性：口腔黏膜炎与眼部干燥/角膜上皮变性。

这些新型上皮毒性的出现，要求肿瘤科医生必须将日常管理的触角延伸至精细的局部预防与护理。

针对高频发生的口腔黏膜炎，目前临床推荐实施“冰涎疗法”，即指导患者在输注Dato-DXd期间及输注后短时间内口含冰块或饮用冰水，通过局部的低温刺激促使口腔黏膜血管收缩，减少ADC随血液循环进入黏膜组织，同时每日配合使用无刺激性的弱碱性含漱液（如碳酸氢钠或不含酒精的生理盐水）；

针对眼部毒性（如视物模糊、结膜炎、干眼症），建议在治疗前为患者建立眼科基线评估，并在给药期间指导其频繁滴用不含防腐剂的人工泪液以维持角膜湿润。如果患者在随访中主诉视力下降或眼部疼痛，且经裂隙灯证实出现2级及以上的角膜上皮变性，则必须暂停Dato-DXd治疗直至眼部病变完全恢复，以避免角膜发生不可逆的器质性损伤。

拓展阅读：

随着乳腺癌ADC治疗的深度普及，如何应对前线ADC进展后的“耐药再挑战”，以及如何评估多重ADC序贯应用时的“毒性累积”，已成为当今国际乳腺癌研究最炙手可热的焦点。

在一项近期发表的评估SG与T-DXd在转移性HER2低表达乳腺癌中序贯应用疗效的临床研究中，研究人员深入探讨了两种具有相似拓扑异构酶I抑制剂载药（SN-38与DXd）的ADC药物前后接替使用的可行性。其结果表明，尽管两款药物针对的靶抗原（Trop-2 vs. HER2）不同，但由于其Payload（细胞毒性载药）属于同一种化学家族，肿瘤细胞在接受前线ADC治疗时，往往通过上调ABC外排泵（如ABCG2）或发生拓扑异构酶（TOP1）基因突变，对后线接替的同类Payload ADC产生强烈的交叉耐药。

不仅如此，序贯治疗带来的潜在累积毒性更是对临床安全的巨大挑战。在Dato-DXd与T-DXd等具有相同DXd载药的药物前后序贯使用时，患者的骨髓代偿能力可能已经严重受损，导致后线治疗中极易发生难治性、持续性的重度贫血和血小板减少，同时发生累积性迟发性ILD的概率也显著增高[8]。这提示临床在面对多线ADC耐药的患者时，可能需要设立足够的“洗脱期”，或在序贯之间穿插非拓扑异构酶抑制剂类药物，以减轻骨髓与肺部正常组织的累积负荷。

同时，针对不同ADC的特异性毒性谱，一项发表于《Therapeutic Advances in Medical Oncology》的系统综述对多种在研及已上市ADC的毒性管理进行了深度整合。该研究强调，未来的ADC开发正在通过偶联更稳定的亲水性连接子，以减少Payload在循环中的提前解离，从源头上降低“脱靶”毒性的发生；此外，针对患者体质和基因背景（如UGT1A1基因多态性）进行用药前筛查，也是实现“精准ADC毒性预测”的重要发展方向。

观点评述

乳腺癌全面跨入ADC时代，不仅赋予了患者超越以往的生存可能，也彻底改变了肿瘤科医生的临床实践习惯。面对这些强效的“生物导弹”，我们必须清醒地认识到，高疗效往往是以高毒性风险为代价的。ADC的安全管理，绝对不是在副反应发生后的“补救措施”，而应当是一项贯穿于治疗前评估、治疗中监测以及治疗后随访的“全程化、预警式管理”。

然而，审视当前的临床实践，我们仍能发现诸多亟待打破的壁垒。首先是多学科协作（MDT）的滞后性。无论是T-DXd介导的ILD，还是Dato-DXd介导的角膜上皮变性，其早期诊断与鉴别诊断极度依赖于高水平的呼吸科、影像科及眼科医生的介入。在许多基层医院，由于缺乏标准化的MDT路径，ILD常常被误诊为普通肺部感染，从而错失了早期使用糖皮质激素的黄金窗口期。

其次，当前的毒性管理缺乏足够的精准预测指标。目前我们仍无法通过给药前的血清学标志物来判定哪位患者会在首剂T-DXd后发生ILD，也无法通过常规体检判断SG导致的严重腹泻是否会在某位特定的患者身上暴发。未来，这一领域的突破，必将依赖于个体化分子诊断和数字医疗的深度融合。例如，通过基因组学（检测UGT1A1多态性以精准调整SG首剂剂量）、药代动力学实时监测（TDM）以及基于人工智能的HRCT微小病变识别，我们将有望在患者尚未出现任何临床毒性表现前，即在分子和亚临床水平做出预警。这种从“被动治疗毒性”向“精准预防毒性”的思维重构，将是推动乳腺癌ADC长效、安全治疗的终极方向。

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☆本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

[1] Cortés J, et al. Nat Med. 2024;30(8):2208-2215. 

[2] Bardia A, et al. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. 

[3] Martín M, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2024;198:104355. 

[4] Schlam I, et al. Expert Opin Biol Ther. 2023;23(11):1103-1111. 

[5] Heist RS, et al. Cancer Treat Rev. 2024;125:102720. 

[6] Poumeaud F, et al. Br J Cancer. 2024;131(4):702-708. 

[7] Khoury R, et al. Int J Mol Sci. 2023;24(11). 

[8] Kang S, Kim SB. Ther Adv Med Oncol. 2025;17:17588359251324889.