黄金终点的生存跨越：总生存期

的显著改善奠定了更为坚实的临床底气

在肿瘤学研究中，所有的替代终点最终都要接受总生存期这一金标准的检验。在这一维度上，KEYNOTE-671研究凭借极具前瞻性的双主要终点设计，率先在围手术期领域实现了历史性的突破。其公布的最新随访数据显示，在接受帕博利珠单抗联合化疗治疗的组别中，患者的中位无事件生存期至今尚未达到，而单纯化疗对照组则仅为24.1个月。这意味着，帕博利珠单抗方案将疾病复发、进展或死亡风险大幅降低了42%，其风险比（HR值）达到了极其优秀的0.58。更为关键的是，在随后的第二阶段中期分析中，该研究直接兑现了总生存期（OS）的阳性获益：帕博利珠单抗组的中位生存期同样未达到，而对照组仅为52.4个月，OS风险比达到0.72。这组数字意味着患者的远期死亡风险显著降低了28%，且在3年生存率上，免疫组以71.3%对64.0%的显著优势拉开了与化疗组的距离。

相比之下，AEGEAN研究的终点设定则更加聚焦于无事件生存期（EFS）与术前即时的病理学完全缓解（pCR）。在排除了EGFR与ALK突变患者的修改后意向治疗（mITT）人群中，度伐利尤单抗围手术期方案交出了一份同样亮眼的答卷：其将中位无事件生存期显著拉长，度伐利尤单抗组中位EFS未达到，而单纯化疗组为25.9个月，HR值为0.68，相当于将患者的复发或死亡风险拉低了32%。在1年无事件生存率方面，度伐利尤单抗组也以73.4%的绝对优势压倒了化疗组的64.5%。

从这一层面的数据博弈来看，虽然两个方案均在降低复发风险（EFS）上展现出惊人的统治力，但帕博利珠单抗在KEYNOTE-671中率先斩获的28%死亡风险降幅，在目前的循证医学天平上无疑具有无可替代的压舱石作用。对于追求“让早期肺癌患者活得更长、实现临床治愈”的临床医生来说，这一OS生存曲线的提前分离，提供了最直接且不可动摇的用药底气。

术前缩瘤效率的比拼：高水平的

病理缓解率如何为外科手术深度赋能

对于胸外科医生而言，术前新辅助阶段的快速缩瘤效率，直接决定了手术的切除难度、切除范围以及患者的R0切除几率。在这项“刀尖上的角逐”中，两套免疫方案均展现出了对传统单纯化疗的碾压式优势。在KEYNOTE-671研究中，术前仅接受4个周期帕博利珠单抗联合化疗的患者，其病理完全缓解率（pCR）高达18.1%，相较于单纯化疗组的4.0%实现了数倍的飞跃；而在标准稍宽、同样具有极强临床预后预测价值的主要病理缓解率（mPR）上，帕博利珠单抗组更是达到了令人惊叹的30.2%，而化疗对照组仅为11.0%。

在同一条赛道上，AEGEAN研究中度伐利尤单抗的新辅助表现同样不遑多让。在严格筛选的驱动基因阴性人群中，度伐利尤单抗组的pCR率达到了17.2%，相比之下，化疗对照组仅有4.3%；同时，其mPR率也攀升至25.2%，显著高出化疗组的10.5%。

将这两组关键的术前病理数据横向摊开，我们可以发现一个十分有趣的现象：无论是帕博利珠单抗还是度伐利尤单抗，在与化疗强强联合后，都成功地将术前pCR率稳定在17%~18%这一黄金区间，且相较于传统化疗均实现了近4倍的暴增。这意味着，在临床实际应用中，两套方案在帮助患者在手术前“彻底清除原位及淋巴结内存活肿瘤细胞”的能力上几乎并驾齐驱，都能为外科医生创造更为有利的手术条件。

图1：帕博利珠单抗EFS和病理完全缓解

图2：度伐利尤单抗病理缓解

靶点机制与毒性特征的平衡：在治疗

相关不良事件与手术顺利率之间寻找最优解

疗效的背后，必须有安全、可控的毒副反应谱作为支撑，尤其是在涉及复杂胸外科手术的早期患者中。帕博利珠单抗作为PD-1抑制剂，其作用机制是全面阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合。在KEYNOTE-671研究中，这种全面的免疫激活导致其3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）的发生率达到了44.9%，且有20.2%的患者因为无法耐受不良反应而遗憾地提前终止了帕博利珠单抗的治疗。不过，这种系统性的免疫激活并未对后续的手术实施造成明显阻碍，帕博利珠单抗组的手术切除率依然达到了80.6%，其中实现R0切除的比例高达92.0%。

而度伐利尤单抗作为高选择性的PD-L1抑制剂，其独特之处在于刻意保留了PD-1与PD-L2通路的生理性相互作用，而这一通路对防止外周正常组织（尤其是肺部和胃肠道）出现自身免疫性损伤至关重要。AEGEAN研究的数据在一定程度上印证了这一机制上的微调优势：度伐利尤单抗组治疗相关的3/4级不良事件发生率仅为22.0%，在数值上表现出更为温和的安全耐受特性。同时，在手术耐受性方面，度伐利尤单抗组的手术实施率为77.6%，其中R0切除率更是达到了极高的94.7%。

这一差异提示临床医生，在面对某些基线肺功能较差、高龄、或者合并有轻度自身免疫性疾病倾向的“边缘”可切除患者时，度伐利尤单抗方案更低的不良反应数值以及保留PD-L2通路的机制特点，可能会提供更加温和的治疗过渡；而对于身体状态极佳、追求最高生存强度保障的患者，帕博利珠单抗全面激活系统免疫带来的超强生存红利则是更为首要的考量。

拓展阅读：

随着KEYNOTE-671与AEGEAN研究所确立的围手术期全程管理方案正式进入临床实践，一个巨大的学术争议随之而来：如果患者在新辅助治疗以及手术后，切除的标本中已经达到了100%的病理完全缓解（pCR），他们是否真的有必要在术后继续接受长达一年的辅助免疫维持治疗？

在肿瘤医学逐渐走向个体化与精准化的今天，我们正在试图通过引入全新的分子生物学工具来回答这一问题。循环肿瘤DNA（ctDNA）以及微小残留病灶（MRD）的动态监测，正是实现这一破局的关键利器。在AEGEAN等多项大型围术期免疫研究的转化医学探索中，研究者发现，术前新辅助治疗后能够实现ctDNA清除（即从阳性转为阴性）的患者，其后期的病理缓解程度和无事件生存期均呈现出压倒性的优势。

更深一步的科学探讨指出，如果在手术后的特定时间点，患者外周血中的MRD检测持续呈现阴性，这往往意味着其体内的微小残留病灶已经被新辅助治疗和手术刀彻底清除干净。对于这部分被定义为“分子学治愈”的幸运儿，在未来，我们或许可以通过极具前瞻性的临床试验，尝试“做减法”——即缩短甚至完全免除术后长达一年的免疫维持治疗，从而彻底规避长期用药可能带来的累积毒性及经济压力。

相反，对于那些即使在术后手术切除干净、但外周血MRD依然持续呈阳性的高危患者，则意味着体内仍有肉眼不可见的微小癌细胞在蠢蠢欲动。对于这部分人群，术后继续进行甚至升级辅助免疫治疗不仅不能“减”，反而需要“做加法”，进行更为积极的免疫强化和密切随访。这种基于动态数据指导的、因人而异的“加减法”策略，正是围手术期肺癌治疗从“粗放模式”迈向“动态精准时代”的必由之路。

观点评述

度伐利尤单抗围手术期方案与帕博利珠单抗围手术期方案的成功，用极其翔实且统计学高度显著的临床试验数据，将可切除早期非小细胞肺癌的生存率带入了一个全新的高度。两项研究不仅改变了多项国际权威指南的推荐，也改变了胸外科医生与肿瘤内科医生的联合会诊模式。然而，当我们手握这两份优秀的成绩单时，更需要做的是在数据差异中寻找精细化管理的“下半场”出路。

毫无疑问，KEYNOTE-671研究率先斩获的总生存期（OS）显著改善（HR 0.72），为帕博利珠单抗方案赢得了至高无上的循证底牌，它是目前临床上追求最大生存把握时的首选武器。而AEGEAN研究则以极度干净纯粹的驱动基因阴性人群（mITT）设计，为患者提供了极具参考价值的病理缓解（pCR率17.2%）与安全耐受性参考（3/4级TRAE率22.0%），为合并多病或虚弱患者的围术期管理提供了绝佳的落脚点。

在可以预见的未来，两套方案的精细化比拼将不再仅仅局限于“谁的pCR率更高百分之一”或“谁的EFS曲线更漂亮”。未来的胜负手，将取决于我们能否将病理学缓解、外周血超灵敏度微小残留病灶监测以及患者长期的生活质量数据进行深度整合。对于广大的临床一线医生而言，最直接的启示是不再盲目套用任何一个一成不变的“一年期”化疗夹心免疫方案，而是根据患者的基因图谱、新辅助阶段的病理反应、以及术后动态的MRD表现，灵活地开展个体化的治疗跨越，让每一项硬核数据真正转化为造福每一位具体患者的温暖阳光。

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☆本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

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[2] Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, Taube JM, Galffy G, Hochmair M, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 2;389(18):1672-1684. doi: 10.1056/NEJMoa2304875. 

[3] Spicer JD, Garassino MC, Wakelee H, Liberman M, Kato T, Tsuboi M, et al. Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024 Sep 28;404(10459):1240-1252. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01756-2.