多重免疫刹车“串联”共表达，是导致单通路

PD-1阻断在胶质母细胞瘤中的生物学死结

过去，临床上对于PD-1单抗在胶质母细胞瘤中失效的解释多归咎于血脑屏障的物理阻碍。然而，越来越多的转化医学研究推翻了这一推测，证实系统性输入的单克隆抗体实际上能够跨越屏障并与脑部肿瘤浸润的T细胞实现高度结合。失效的真正症结，在于GBM微环境内T细胞表面存在着一整套“多重锁死”的衰竭机制。

在慢性抗原暴露和缺氧等恶劣微环境的折磨下，GBM浸润T细胞的表面不仅表达PD-1，还会高度共表达LAG-3、TIGIT等其他免疫检查点分子。这些负向调节分子在细胞表面形成了一种“串联”的抑制网络。当临床医生试图用单一PD-1抑制剂斩断其中一条锁链时，T细胞并不能如期复活。相反，微环境会迅速激活反馈性代偿机制，上调LAG-3等其他通路，使得抗肿瘤免疫应答瞬间熄火。

因此，要唤醒这些深度疲惫的免疫细胞，就必须采取双重乃至多重靶向策略。LAG-3作为与PD-1紧密协同的检查点分子，其配体（如MHC II类分子）在胶质母细胞瘤及周边的抗原呈递细胞上广泛表达。这种天然的交互作用，使得双管齐下地切断PD-1与LAG-3的分子刹车，成为逆转T细胞衰竭、打破脑部免疫耐受的一把理论金钥匙。

Relatlimab联合方案确立安全剂量

在高度复杂的颅内微环境中守住毒性底线

将两种不同的免疫检查点抑制剂联用，首要面临的挑战便是“免疫过载”带来的毒副反应。由于大脑对炎症和水肿的耐受性极低，任何剧烈的颅内免疫反应都可能引发灾难性的神经系统受损。因此，这项多中心、开放标签的I期临床试验将安全性评价和剂量探索作为了最核心的使命。

该研究共招募了46名复发性胶质母细胞瘤患者，等量分配（各23例）进入Relatlimab单药组和Relatlimab联合Nivolumab治疗组。研究结果成功完成了其安全靶标的探索，为临床给药剂量定下了基调：Relatlimab单药的最大耐受剂量确定为800 mg；而在联合治疗模式下，Relatlimab 160 mg与Nivolumab 240 mg的组合被确认为安全剂量。

从具体毒性数据来看，两种用药策略呈现出截然不同的安全画像。在Relatlimab单药组中，患者展现出了极佳的耐受性，未记录到任何3至4级严重治疗相关不良反应。而在双免疫联合治疗组中，有26%（23例中的6例）的患者遭遇了3至4级治疗相关不良反应。这一数据给临床应用敲响了警钟：双重刹车的释放不可避免地会增加外周和中枢的免疫炎性反应风险。虽然整体毒性仍在临床可控的区间内，但这要求我们在未来开展更大规模临床试验时，必须建立更为严苛的患者筛选机制和不良反应监控流程。

将治疗窗口前移：手术前的新辅助双免疫

治疗可有效唤醒原本沉睡的脑内杀手细胞

这期临床试验中，最令业界兴奋的并非仅仅是毒性参数的明确，而是其对“新辅助给药”这一时机设计的成功实践。传统免疫治疗往往将药物作为手术后的辅助手段，而该研究在部分符合手术切除条件的患者中，创新性地在手术前一周先给予Relatlimab单药或联合治疗，切除肿瘤后再继续维持。

这种时序上的微调，在肿瘤组织学层面产生了意想不到的积极效应。术后获取的标本分析显示，接受术前新辅助双免疫治疗的患者，其瘤体内部的CD8+细胞毒性T细胞数量出现了显著的增加。这一免疫微环境的改变具有重要的临床意义。

众所周知，GBM常年被贴上“免疫冷肿瘤”的标签，其根本原因在于其内部缺乏有战斗力的杀手T细胞，宛如一片免疫荒漠。而新辅助给药的优势在于，在手术尚未破坏原有肿瘤血管和淋巴引流通道前，将免疫检查点抑制剂送达战场。这不仅能让抗体直接作用于未受损的局部微环境，还能利用切除前的完整肿瘤抗原在体内发起一次针对特异性突变的“免疫动员”。被唤醒的T细胞不仅在局部增殖，还能形成免疫记忆，在随后的手术残余灶中持续发挥免疫清除作用。

拓展阅读：

为了彻底解开胶质母细胞瘤的免疫耐受死结，我们必须进一步探索PD-1与LAG-3在分子机制上的精细互补与耐受环路。LAG-3（淋巴细胞活化基因3）是一种表达于活化T细胞、NK细胞及调节性T细胞（Treg）表面的跨膜蛋白。其最主要的配体是主要组织相容性复合体II（MHC-II）。在胶质母细胞瘤中，肿瘤细胞及高度富集的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）常高表达MHC-II类分子，这为LAG-3提供了源源不断的抑制性信号，直接锁死了脑部浸润T细胞的活性。

另一项极具启发性的机制研究进一步揭示了单药PD-1阻断失败的动力学过程。当复发性GBM患者接受PD-1单抗Nivolumab单药治疗时，尽管抗体能顺利渗透到大脑并与受体结合，但由于单一通路的压力，肿瘤微环境会启动适应性逃逸。这导致脑组织内的T细胞和微环境细胞迅速反馈性地上调LAG-3、TIGIT等其他负向调节因子。这种治疗诱导的“代偿耐药”不仅快速抵消了PD-1阻断的疗效，还可能加剧局部的免疫耗竭。

因此，Relatlimab与Nivolumab的联合疗法不仅仅是靶点数量的叠加，更是一种针对上述反馈性耐药环路的分子靶向阻断。双免疫阻断能够同时阻断来自PD-L1和MHC-II的两条主导性抑制信号，促使局部的巨噬细胞向促炎的方向转变，并协同促进外周高特异性的T细胞向颅内病灶迁徙。这种深度的微环境重塑，正是单一药物无法企及的治疗深度。

观点评述

这项发表于《Nature Medicine》的早期临床研究，无疑在胶质母细胞瘤免疫疗法的漫漫长夜中点亮了一盏微弱却关键的指路明灯。它的成功不仅在于提供了一组安全剂量数据，更在于从生物学层面上证明了：通过合理的靶向组合与给药时机的优化，我们可以“加热”原本处于沉睡状态的颅内免疫荒漠。新辅助给药所诱导的CD8+ T细胞浸润增加，让我们看到了重塑脑肿瘤微环境的曙光。

然而，科学的严谨性要求我们不能忽视这项探索背后的现实。本研究作为I期研究，其核心终点是安全性，其揭示的生存数据和长效缓解率仍需要更大规模的随机对照研究来最终裁决。此外，GBM的高度空间和时间异质性意味着，即便是PD-1与LAG-3双靶点阻断，也可能只是揭开了复杂免疫耐受网络的冰山一角。对于那些缺乏足够抗原呈递能力的“超冷”肿瘤，或者高度依赖髓系抑制细胞的病例，双免疫治疗的效果可能依然面临挑战。

未来的治疗趋势必将朝着更加精准的“定制免疫”演进。我们需要寻找更具预测价值的无创生物标志物——例如外周血中LAG-3+ T细胞的比例、基于人工智能的磁共振多模态影像特征等，来筛选出那些最可能对双免疫新辅助治疗产生响应的患者。此外，将双免疫方案与局部放疗、肿瘤电场治疗（TTFields）等物理手段联合，通过物理手段破坏肿瘤细胞、促进肿瘤抗原释放，再用双免疫疗法放大免疫应答，将是极具前景的组合探索。对于临床医生而言，这项研究最核心的启示在于指明了方向：从机制入手，打破单一靶点代偿，将战线前移，才是攻克胶质母细胞瘤免疫耐药的必由之路。

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☆本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

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[3] Inocencio JF, Mitrasinovic S, Asad M, Parney IF, Zang X, Himes BT. Immune checkpoint pathways in glioblastoma: a diverse and evolving landscape. Front Immunol. 2024;15:1424396.