FLT3突变如何推动AML发生发展？

FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶，在正常造血过程中参与造血干细胞和祖细胞的增殖、分化及存活调控。

在AML中，FLT3突变可导致受体持续性激活，即使没有配体结合，也能够不断启动下游信号通路，包括STAT5、RAS/MAPK以及PI3K/AKT等通路，从而促进白血病细胞异常增殖、增强细胞存活能力，并阻碍正常分化。

目前，FLT3突变主要包括两种类型：FLT3内部串联重复突变（FLT3-ITD）和FLT3酪氨酸激酶结构域突变（FLT3-TKD）。其中，FLT3-ITD更为常见，约占AML患者的20%～25%，而FLT3-TKD约占5%～6%。

相比FLT3-TKD，FLT3-ITD与更高复发率和更差预后关系更为密切，因此FLT3突变类型、突变比例以及伴随基因异常，均成为AML风险分层和治疗决策的重要依据。

FLT3抑制剂改变AML治疗格局

FLT3突变长期以来被认为是AML治疗中的重要挑战。传统化疗虽然能够诱导部分患者获得完全缓解，但FLT3异常激活带来的白血病克隆优势，使患者更容易出现疾病复发。

FLT3抑制剂的出现，为这一亚型AML带来了新的治疗选择。目前，根据作用机制，FLT3抑制剂主要分为Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅰ型抑制剂可以同时作用于FLT3-ITD和FLT3-TKD突变，包括米哚妥林（midostaurin）、吉瑞替尼（gilteritinib）和crenolanib等；Ⅱ型抑制剂主要针对FLT3-ITD突变，包括索拉非尼（sorafenib）和quizartinib等。

在初诊、适合强化治疗的FLT3突变AML患者中，米哚妥林是改变治疗标准的重要药物。Ⅲ期RATIFY研究显示，在标准“7+3”诱导化疗基础上加入米哚妥林，可显著改善患者生存。研究中，米哚妥林联合治疗组中位总生存期达到74.7个月，而安慰剂组为25.6个月，死亡风险降低22%。这一研究推动米哚妥林联合化疗成为FLT3突变AML的重要标准方案。

随后，第二代FLT3抑制剂quizartinib进一步拓展了治疗选择。在QuANTUM-First研究中，FLT3-ITD突变的新诊断AML患者接受quizartinib联合化疗后，中位总生存期达到31.9个月，而对照组为15.1个月，显示出明显生存获益。目前，该方案已成为FLT3-ITD突变AML强化治疗的重要选择之一。

复发难治FLT3突变AML：

靶向治疗带来新的机会

尽管FLT3抑制剂改善了初诊患者预后，但复发仍然是FLT3突变AML治疗中的主要难题。

对于复发/难治（R/R）FLT3突变AML患者，吉瑞替尼（gilteritinib）已经成为重要治疗标准。ADMIRALⅢ期研究显示，与传统挽救化疗相比，吉瑞替尼显著提高患者生存，中位总生存期达到9.3个月，而化疗组仅为5.6个月。即使考虑移植因素影响，吉瑞替尼仍显示出生存优势。

此外，FLT3抑制剂在造血干细胞移植后的维持治疗中也展现价值。对于FLT3-ITD突变AML患者，索拉非尼维持治疗能够降低移植后复发风险；SORMAIN研究显示，与安慰剂相比，索拉非尼维持治疗显著改善无复发生存。吉瑞替尼移植后维持治疗研究也提示，对于存在MRD（微小残留病灶）的患者可能具有更明显获益。

FLT3靶向治疗仍面临耐药挑战

联合治疗成为未来方向

虽然FLT3抑制剂推动了治疗进步，但耐药仍是限制长期疗效的重要因素。FLT3突变白血病细胞可能通过获得新的TKD区域突变、激活替代信号通路或增强抗凋亡能力等方式逃逸治疗。

因此，未来研究重点正在从单一FLT3抑制转向多机制联合治疗。例如，FLT3抑制剂联合BCL-2抑制剂维奈克拉以及去甲基化药物的“三联方案”，正在探索用于不适合强化化疗患者。

早期研究显示，阿扎胞苷+维奈克拉+吉瑞替尼联合方案在新诊断FLT3突变AML患者中取得较高缓解率，部分研究中综合完全缓解率达到96%，中位总生存期接近30个月，提示联合治疗可能进一步改善这一高危亚型患者预后。

此外，FLT3抑制剂与menin抑制剂联合也是近年来受到关注的新方向。研究发现，menin通路参与部分AML相关基因表达调控，与FLT3信号存在协同作用，因此同时阻断两条通路可能进一步增强抗白血病效果。目前相关临床研究正在开展。

拓展阅读：

从“基因检测”到“精准治疗”：FLT3检测为何越来越重要？

随着靶向药物的发展，FLT3检测已经成为AML诊断和治疗决策的重要环节。当前指南建议，AML患者在初诊以及疾病复发时均应进行FLT3突变检测，以指导风险分层和治疗方案选择。

需要注意的是，不同检测方法对于FLT3-ITD低比例突变的识别能力存在差异。目前PCR片段分析仍被认为是FLT3检测的重要方法，因为部分较大的FLT3-ITD突变可能被二代测序技术遗漏。

未来，随着MRD监测、单细胞测序以及多组学技术的发展，FLT3突变AML治疗将进一步从“针对突变”发展为“针对克隆演化过程”的精准管理模式。

观点评述

FLT3突变是AML精准治疗发展的重要突破口。随着FLT3抑制剂不断进入临床，治疗模式已从传统化疗逐渐转向基于分子分型的精准干预。然而，耐药和复发仍是影响长期获益的关键问题。未来，结合MRD监测及多靶点联合治疗策略，有望进一步优化FLT3突变AML患者的全程管理，实现更持久的疾病控制。

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☆本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

1.Do LV, Jorgensen JJ, Sahasrabudhe KD. FLT3-mutated AML: standards of care and ongoing investigation. Blood Research. 2026;61:50.

2.Stone RM, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017;377:454-464.

3.Erba HP, et al. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed FLT3-ITD-positive AML (QuANTUM-First). Lancet. 2023;401:1571-1583.

4.Perl AE, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019;381:1728-1740.