病例概况

基本信息

患者男性，50岁。

主诉：确诊多发性骨髓瘤2年余，CAR-T细胞输注后7个月，发现皮肤瘀斑伴血小板减少3天。

现病史：

患者于2016年7月因贫血及胸痛就诊，经检查确诊为IgD λ型多发性骨髓瘤。初始诱导治疗采用1个周期硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松方案，疗效评价为部分缓解。随后接受4个周期硼替佐米、来那度胺及地塞米松方案治疗，达到非常好的部分缓解，并接受自体造血干细胞移植巩固治疗。移植后约9个月，患者出现疾病复发。随后接受1个周期伊沙佐米、来那度胺及地塞米松方案和3个周期伊沙佐米、泊马度胺及地塞米松方案治疗，但血清M蛋白下降仅为暂时性。

2018年，患者知情同意参加抗BCMA CAR-T治疗临床试验。2018年12月19日，在氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除化疗后，患者输注了5.85×10⁶/kg的自体T细胞。输注后24小时内，患者出现高达40℃的高热及全血细胞减少，伴血清C反应蛋白、D-二聚体、白细胞介素（IL）-6、IL-10及铁蛋白显著升高，诊断为1级CRS。体温及白细胞计数于20天后恢复正常，但血小板减少持续超过1个月，期间需反复血小板输注。2019年1月23日，患者出院时血小板计数为23×10⁹/L。骨髓穿刺流式细胞术检测显示浆细胞不可检出，血清及尿M蛋白检测均为阴性，提示患者已达到完全缓解 。出院后3个月，患者血小板计数恢复正常。

体格检查

患者出现皮肤瘀斑，无发热、乏力或疼痛。

关键检查

血常规：血小板计数降至1×10⁹/L，白细胞计数及血红蛋白水平正常。

骨髓穿刺：涂片显示产血小板巨核细胞缺如。

自身免疫抗体检测：抗核抗体、抗磷脂抗体及乙肝、丙肝病毒标志物均阴性。

血清M蛋白：持续阴性，多发性骨髓瘤仍处于完全缓解状态。

继发性血小板减少原因排查：自身免疫性疾病、淋巴增殖性疾病、骨髓衰竭性疾病、脾功能亢进及感染等均被排除。

临床诊断

复发/难治性多发性骨髓瘤（CAR-T治疗后完全缓解）

迟发性免疫性血小板减少症

治疗经过

既往多线治疗阶段： 患者于2016年7月确诊IgD λ型多发性骨髓瘤后，先后接受硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松方案（1周期，部分缓解）及硼替佐米、来那度胺、地塞米松方案（4周期，非常好的部分缓解），并行自体造血干细胞移植巩固治疗。移植后9个月疾病复发，接受伊沙佐米、来那度胺、地塞米松（1周期）及伊沙佐米、泊马度胺、地塞米松（3周期）治疗，但疗效短暂。

抗BCMA CAR-T治疗及早期血小板减少阶段： 2018年12月19日，患者接受氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除化疗后，输注5.85×10⁶/kg抗BCMA CAR-T细胞。输注后24小时内出现1级CRS及全血细胞减少，血小板减少持续超过1个月，需反复血小板输注。2019年1月23日出院时血小板为23×10⁹/L，但骨髓评估提示浆细胞不可检出，M蛋白阴性，达完全缓解。出院后3个月血小板计数恢复正常。

迟发性免疫性血小板减少症的诊断与治疗阶段： 2019年7月20日（CAR-T输注后7个月），患者因皮肤瘀斑就诊，血小板降至1×10⁹/L，而白细胞及血红蛋白正常。骨髓穿刺示产血小板巨核细胞缺如，自身免疫抗体及病毒标志物均阴性，继发原因被逐一排除。由于患者仍处于多发性骨髓瘤完全缓解期，结合出血症状及极低血小板水平，诊断为迟发性免疫性血小板减少症。考虑到糖皮质激素可能通过抑制T细胞活化而影响CAR-T细胞的抗肿瘤功能，临床未采用糖皮质激素治疗，而是给予重组人血小板生成素（rhTPO） 15 000 U/d联合免疫球蛋白400 mg/（kg·d） ，连续治疗5天。治疗7天后，血小板计数升至75×10⁹/L。

随访与转归： CAR-T治疗后1年随访，患者多发性骨髓瘤仍维持完全缓解，迟发性免疫性血小板减少症未复发。

治疗心得

本例患者为50岁复发难治性骨髓瘤（R/R MM）患者，历经多线化疗及自体造血干细胞移植后仍出现疾病复发，后续接受抗BCMA CAR-T细胞治疗并获得完全缓解⁴。CAR-T疗法虽为患者带来了前所未有的治疗希望，但其相关血液学毒性尤其是血小板减少的管理，仍然是临床全程管理中的重要环节²-⁴。

患者治疗的第一时段为CAR-T输注后早期（<30天），患者出现持续超过1个月的血小板减少，需反复输注血小板支持。这一阶段的血小板减少可能与淋巴细胞清除化疗、CRS相关细胞因子风暴及旁观者穿孔素/颗粒酶介导的造血细胞杀伤等多重机制有关。本例患者在血小板计数已恢复正常4个月后，于CAR-T输注后7个月再次出现严重的孤立性血小板减少，提示第二时段为迟发性免疫性血小板减少症⁴。

CAR-T治疗背景下血小板减少具有特殊复杂性。 分子模拟和/或特异性抗原暴露诱导易感个体产生针对血小板的自身免疫反应可能是迟发性免疫性血小板减少症发病的基础。值得注意的是，免疫检查点抑制剂和疫苗也可引起迟发性免疫性血小板减少症，提示免疫系统激活与迟发性免疫性血小板减少症之间存在密切联系。对于接受BCMA CAR-T治疗的患者，T细胞的剧烈激活和扩增可能触发自身反应性B细胞克隆的产生，进而生成抗血小板自身抗体⁴。有研究在CAR-T后发生迟发性免疫性血小板减少症的MM患者中检测到血小板自身抗体阳性及血浆TPO浓度升高，进一步支持免疫介导的发病机制³。

在治疗中另一关键的经验是避免使用糖皮质激素。 糖皮质激素是原发免疫学血小板减少症的标准一线治疗，但在CAR-T治疗背景下需谨慎使用。糖皮质激素可能通过抑制T细胞活化而损害CAR-T细胞的抗白血病功能，导致治疗效应减弱。在患者血小板降至1×10⁹/L时，采用rhTPO 15 000 U/d联合免疫球蛋白 400 mg/（kg·d） 治疗5天，血小板计数在7天内恢复至正常水平，且1年随访中血小板减少未复发。这一治疗方案既有效控制了迟发性免疫性血小板减少症，又避免了对CAR-T疗效的干扰。

rhTPO的价值体现在其促生成而非单纯替代的机制。 血小板输注能够在短时间内补充外源性血小板，适用于极低血小板或活动性出血时的紧急保护，但其维持时间有限，且反复输注可能带来输注反应、感染风险及血小板输注无效等问题。相比之下，rhTPO可通过与造血干细胞、巨核细胞及其祖细胞表面的受体结合，刺激巨核系祖细胞增殖分化，促进巨核细胞发育和血小板生成，从而推动患者自身血小板恢复。对于本例这类CAR-T后发生迟发性免疫性血小板减少症的患者，rhTPO不仅有助于血小板计数的快速回升，更为后续长期随访中避免迟发性免疫性血小板减少症复发提供了保障。

同时，本例也提示，CAR-T治疗的全程管理应重视迟发性血液学毒性的监测。 目前关于CAR-T治疗后迟发性免疫性血小板减少症的报道有限，但随着CAR-T疗法在多发性骨髓瘤中应用的日益广泛，临床医师应提高对这一并发症的认识。对于CAR-T治疗后血小板已恢复正常却又再次出现不明原因血小板减少的患者，应考虑到迟发性免疫性血小板减少症的可能，及时完成骨髓穿刺、自身抗体检测及继发原因排查。

总体而言，对于难治性复发性多发性骨髓瘤患者接受BCMA CAR-T治疗后，即使早期血小板减少已恢复、MM已达完全缓解，仍需警惕迟发性免疫性血小板减少症的发生。rhTPO联合免疫球蛋白方案在不影响CAR-T疗效的前提下可有效控制迟发性免疫性血小板减少症，为CAR-T相关迟发性血液学毒性的管理提供了可借鉴的治疗思路。 未来需要更多研究阐明CAR-T相关迟发性免疫性血小板减少症的病理生理机制，并建立规范化的诊疗指南⁴。

总结

本例为50岁复发/难治性多发性骨髓瘤患者，历经多线化疗及自体造血干细胞移植后疾病仍进展，后续接受抗BCMA CAR-T细胞治疗并获得完全缓解。患者CAR-T输注后早期即出现持续超过1个月的血小板减少，出院时血小板为23×10⁹/L，出院后3个月虽恢复正常，但CAR-T输注后7个月血小板骤降至1×10⁹/L，提示CAR-T治疗后血小板减少可呈现双重时相特征，迟发性免疫性血小板减少症是临床需高度警惕的并发症⁴。

该病例最值得肯定之处在于，临床团队并未将血小板减少简单归因于CAR-T治疗的远期血液学毒性而被动观察，而是结合患者出血症状、骨髓检查及自身抗体检测结果，及时明确迟发性免疫性血小板减少症诊断，并针对CAR-T治疗的特殊性制定了个体化干预策略。考虑到糖皮质激素可能通过抑制T细胞活化而影响CAR-T细胞的抗肿瘤效应，临床采用rhTPO联合免疫球蛋白进行升血小板治疗，治疗后血小板恢复至75×10⁹/L，为后续长期随访和疾病持续缓解创造了安全条件⁴。

从机制上看，rhTPO通过促进巨核细胞增殖、分化及血小板生成，适用于以免疫介导性破坏合并生成不足为主要机制的原发免疫性血小板减少症患者³。文献报道，CAR-T后发生的迟发性免疫性血小板减少症可能与T细胞剧烈激活触发自身反应性B细胞克隆产生抗血小板自身抗体有关，同时部分患者存在血小板生成受抑，rhTPO的促生成作用恰好覆盖了这一双重病理环节⁴。Fried等的研究也指出，CAR-T治疗后血小板减少可源于两种不同机制，迟发性血液学毒性并非罕见，临床应予以重视⁴。

本病例也提示，CAR-T治疗的全程管理需要更强调血液学毒性的动态监测与个体化干预。对于R/R MM患者，即使CAR-T治疗后达到完全缓解、早期血小板减少已恢复，仍不能放松对迟发性免疫性血小板减少症的警惕。临床应在CAR-T治疗后的长期随访中持续监测血常规，对不明原因的血小板减少及时完善骨髓穿刺及自身抗体检测；若确诊为迟发性免疫性血小板减少症且患者CAR-T疗效持续存在，应优先选择rhTPO、免疫球蛋白等不影响T细胞功能的治疗方案，以避免糖皮质激素对CAR-T疗效的潜在干扰。

综上，本例为CAR-T相关迟发性免疫性血小板减少症的识别与处理提供了有价值的临床参考。rhTPO联合免疫球蛋白在本例中帮助R/R MM患者实现血小板安全回升，并在不影响CAR-T抗肿瘤疗效的前提下为疾病持续缓解提供了保障。

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☆本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献：

1.van de Donk NWCJ, et al. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):410-427.

2.Afrough A, et al. Acta Haematol. 2025;148(3):300-314.

3.Du M, et al. Front Immunol. 2022 Jun 16;13:898341.

4.Qiu L, et al. Regen Ther. 2020 May 15;14:271-274.