复发后二线不再被动：PD-1/VEGF双抗

联合化疗开启“去化疗”与增效新篇章

在小细胞肺癌患者经历一线铂类基础化放疗或免疫化疗失败后，后续的二线治疗面临着严重的“药荒”。传统二线标准治疗如拓扑替康等，其客观缓解率（ORR）较低且血液学毒性严重，导致患者的中位无进展生存期（PFS）通常仅有3至4个月。寻找一种能够协同增效、且毒性可耐受的创新方案是临床的当务之急。依沃西单抗（Ivonescimab）作为一种靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体，通过同时阻断免疫抑制通路与肿瘤血管生成，在多种实体瘤中展现出独特的协同抗肿瘤活性。

在一项多中心、单臂、II期临床研究中，研究者评估了依沃西单抗联合脂质体伊立替康用于一线免疫化疗进展后SCLC患者的安全性和有效性。该研究共纳入60例患者，基线时有35.0%的患者合并肝转移，26.7%合并脑转移。

临床结果显示，这一联合方案展现出了令人惊艳的抗肿瘤活性。在接受中位随访7.3个月后，全群患者的确认客观缓解率（ORR）达到了61.7%（95% CI: 48.2-73.9），且均为部分缓解，疾病控制率（DCR）高达91.7%（95% CI: 81.6-97.2）。更为引人瞩目的是，中位无进展生存期（PFS）达到了9.8个月（95% CI: 6.7-13.4），6个月的PFS率高达72.0%（95% CI: 57.0-82.6），而中位总生存期（OS）在随访期内尚未达到。

在亚组分析中，研究者进一步发现，化疗间歇期（CFI）≥90天的敏感型复发患者，其中位PFS达到了11.9个月（95% CI: 7.3-NE）；即使是对于既往被认为预后极差、CFI < 90天的难治型复发患者，其中位PFS也达到了7.0个月（95% CI: 4.4-NE）。这一数据显著超越了历史传统化疗的数据。

在安全性方面，3级及以上的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为26.7%，最常见的3级及以上TRAEs包括中性粒细胞计数减少（8.3%）、白细胞计数减少（8.3%）、疲劳（6.7%）和腹泻（3.3%）。没有发生4级及以上的免疫相关不良事件（irAEs）或治疗相关死亡，仅有10%的患者因不良反应单药停用依沃西单抗，无患者因不良反应完全停用所有治疗药物。这充分证实了PD-1/VEGF双抗联合脂质体伊立替康不仅疗效突破，而且临床管理安全性良好。

击碎脑转移“魔咒”：BiTE类免疫疗法

展现强效颅内控制与长期生存获益

脑转移是小细胞肺癌最臭名昭著的特征之一。约有三分之一的患者在初诊时即存在脑转移，而在疾病的发展过程中，这一比例甚至会攀升至50%以上。脑转移不仅伴随着严重的神经系统症状，且由于血脑屏障对许多化疗药物的天然阻隔，导致颅内病灶的控制时间极其短暂，患者的整体中位生存期通常不足半年。靶向DLL3的半衰期延长型双特异性T细胞接合器（BiTE）药物塔拉妥单抗，在既往的研究中已展现出显著的全身抗肿瘤活性，但其在脑转移这一难治人群中的颅内疗效一直备受期待。

DeLLphi-304 3期临床研究的一项事后分析，专门对比了塔拉妥单抗与传统化疗（包括拓扑替康、鲁比替康或阿姆鲁比辛）在伴有基线脑转移的复发性SCLC患者中的颅内疗效。在这项研究中，塔拉妥单抗组与化疗组分别有39%的患者在基线合并脑转移。

在定义为CNS全分析集（FAS，包含基线有脑扫描且至少有一次基线后扫描的患者）的亚组中，塔拉妥单抗组的中位CNS无进展生存期（CNS PFS）达到了6.5个月，显著优于化疗组的4.2个月（HR=0.40, 95% CI: 0.24-0.66）。在肿瘤退缩方面，塔拉妥单抗组有56%的患者实现了CNS肿瘤缩小≥30%，而化疗组仅为38%；此外，塔拉妥单抗组的CNS完全缓解（CR）率达15%，显著高于化疗组的5%。

更重要的是，塔拉妥单抗带来的颅内缓解更为持久，其中位CNS完全缓解持续时间（DOCR）尚未达到，中位CNS疾病控制持续时间（DODC）也明显更长（8.2 vs 5.2个月）。在生存期获益方面，基线合并脑转移的患者接受塔拉妥单抗治疗后的中位总生存期（OS）达到了13.9个月，相比于化疗组的6.8个月实现翻倍，死亡风险降低了49%（HR=0.51, 95% CI: 0.34-0.74）。

在安全性方面，两组患者的不良事件发生率相似，但塔拉妥单抗展示出更优的长期耐受性。在脑转移患者中，塔拉妥单抗特有的细胞毒性释放综合征（CRS）发生率为54%（无脑转移患者中为58%），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为9%（无脑转移患者中为4%）。这组数据有力地证明，尽管有基线脑转移存在，塔拉妥单抗治疗并未显著增加严重的神经系统毒性，其优异的血脑屏障穿透能力和T细胞定向激活机制，为脑转移这一“堡垒”的攻克提供了关键性证据。

夯实第一关：自体NK细胞巩固治疗

显著延缓局限期患者复发进程

对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者而言，虽然一线接受标准的同步放化疗（CRT）后能够获得较高的初始缓解率，但随之而来的却是极高的早期复发率。绝大多数患者在放化疗结束后的数月内便会面临肿瘤复发，这使得“巩固治疗”成为延长患者无复发生存、甚至走向治愈的必由之路。近年来，基于自体自然杀伤（NK）细胞的细胞免疫治疗在抗肿瘤免疫中扮演着独特角色，因其无需抗原识别即可直接杀伤残留肿瘤细胞的特性，正在成为LS-SCLC巩固治疗的新尝试。

在一项随机、对照、开放标签、单中心II期临床研究中，研究者首次评估了自体NK细胞输注（每2周一次，共6个疗程）作为局限期SCLC一线标准放化疗后巩固治疗的疗效与安全性。研究最终纳入43例局限期SCLC患者，其中21例接受自体NK细胞输注巩固治疗，22例接受常规随访观察。

研究结果显示，在随访至第6个月时，NK细胞治疗组中有57.1%的患者维持了一线放化疗后的初始疗效，而对照组仅为27.3%。到了第12个月，NK细胞治疗组的客观缓解率（ORR）仍维持在19.0%，而对照组已跌至0%；两组的12个月PFS率则分别为42.9% vs 4.5%（P<0.01）。

生存时间分析进一步证实了这一巩固治疗的临床价值：NK细胞巩固组的中位PFS达到了11.92个月，显著长于常规观察组的6.5个月（HR=0.38, 95% CI: 0.18-0.79）。如果从放化疗结束时开始计算，NK细胞组的中位PFS更是达到了16.3个月，对比对照组的8.1个月延长了一倍（HR=0.35, 95% CI: 0.17-0.72）。在总生存期上，NK细胞组也展现出极大的生存获益，中位OS从15.6个月大幅延长至27.13个月（HR=0.41, 95% CI: 0.19-0.87）。

在安全性方面，两组任何原因导致的不良事件发生率相近（治疗组47.6% vs 对照组50.0%），且治疗组中绝大多数AEs为1-2级，被判定为与自体NK细胞输注无关。这一前瞻性研究数据首次表明，自体NK细胞巩固治疗对于局限期小细胞肺癌患者具有极其明确的保驾护航作用，能够以极低的安全风险，换取患者无复发生存时间的跨越式增长。

拓展阅读：

从作用机制到精准靶向：DLL3靶点在小细胞肺癌免疫治疗中的前沿演变

小细胞肺癌之所以长期缺乏突破性的靶向疗法，主要原因在于其极高比例的抑癌基因（如TP53和RB1）双缺失以及高度异质性，导致经典的激酶抑制剂无法发挥效力。然而，近年来发育生物学与转录组学研究的深入，揭示了小细胞肺癌在神经内分泌分化过程中的关键靶点。其中，Delta样配体3（DLL3）作为Notch信号通路的抑制性配体，在绝大多数小细胞肺癌细胞表面呈现特异性高表达，而在正常组织中几乎不表达。这一靶向特异性使其成为学术界和工业界竞相研发的理想靶标。

回顾DLL3靶向药物的研发历程，早期研发主要集中于抗体偶联药物（ADC）。例如，第一代DLL3靶向ADC药物Rovalpituzumab Tesirine（Rova-T）曾在早期试验中寄予厚望，但因其在后续临床研究中未能转化为生存获益，且伴随严重的毒副作用，最终终止了开发。这一挫折促使科学家们将目光转向了更具免疫活性的“免疫接合器”机制。

双特异性T细胞接合器（BiTE）正是这一领域的突破性成果。以塔拉妥单抗为代表的BiTE分子具有独特的双靶向结构，其一端与SCLC细胞表面的DLL3结合，另一端与成熟T细胞表面的CD3分子结合，通过在空间上拉近靶细胞与免疫细胞的距离，引导非MHC限制性的T细胞活化与多克隆增殖，进而对肿瘤细胞实施精准的物理裂解。这种独特的“桥梁”机制完美绕过了SCLC细胞表面的抗原提呈缺陷，使原本在微环境中处于“冷肿瘤”状态的SCLC能够被T细胞重新识别并杀伤。

不仅如此，随着液体活检技术的飞速发展，外周血循环肿瘤细胞（CTCs）以及特定生物标志物（如DLL3表达、SLFN11状态等）的联合检测，正在使小细胞肺癌的二线精准治疗逐渐成为可能。通过简单的无创抽血，临床医生不仅可以实时监测DLL3在体内的表达波动，还能提前预测患者对塔拉妥单抗等新型药物的敏感性，这将彻底改变以往SCLC患者“盲试”化疗的尴尬局面，推动SCLC真正迈入基于生物标志物引导下的个体化精密免疫治疗新时代。

观点评述

长久以来，小细胞肺癌因其极度凶险的生物学行为以及极易复发的特性，在临床上常被称为“被遗忘的角落”。即使是在一线的免疫联合化疗方案已经确立的今天，复发后续治疗无药可用、脑转移快速失控、局限期缺乏巩固手段这“三块短板”，依然像悬在医患头顶的三把利剑。

然而，最新公布的临床研究，为我们展示了小细胞肺癌治疗领域正在发生的“范式转移”。

首先，从二线治疗来看，依沃西单抗联合脂质体伊立替康的中位PFS达到了惊人的9.8个月，这在过去几乎是不可想象的数据。它提示我们，将抗血管生成与PD-1抑制双重抗体与新一代拓扑异构酶抑制剂联合，能够产生强大的协同放大效应，这不仅大幅超越了拓扑替康等老一代化疗药，也超越了免疫单药的疗效。

其次，针对脑转移这个“死角”，塔拉妥单抗的事后分析证明了BiTE分子在克服血脑屏障和实现长效颅内控制方面的优异实力。在基线伴有脑转移的重症患者中，CNS PFS达到6.5个月，且实现了13.9个月的中位总生存期（OS），这一获益几乎是化疗的两倍。这说明，定向活化的T细胞具有强大的组织穿透和脑膜归巢能力，BiTE疗法有望成为攻克脑转移这一堡垒的主力军。

最后，在LS-SCLC的巩固治疗中，自体NK细胞输注的介入，首次在随机对照的II期临床中证实可以大幅降低放化疗后的早期复发率，中位PFS直接从8.1个月提升至16.3个月。这种细胞免疫疗法不仅几乎没有严重的不良反应，更展现出了长效的免疫监视能力，为未来开发低毒、高效的巩固治疗方案树立了标杆。

当然，我们必须承认，目前的这些数据依然存在局限性。例如，双抗联合化疗与自体NK细胞的研究尚处于II期阶段，其样本量相对较小，仍需要更大规模的多中心、随机对照III期临床研究来进一步确证其总生存获益；此外，塔拉妥单抗治疗脑转移患者时，如何安全、规范地管理细胞因子释放综合征（CRS）和ICANS，依然考验着临床医生的技术水平。

但无论如何，这些研究不仅是数据的胜利，更是治疗理念的全面升级：从小细胞肺癌传统的“一刀切、纯化疗”时代，正式迈向了涵盖“双特异性抗体、BiTE免疫接合器、自体细胞疗法”的多维靶向免疫新纪元。随着这些临床探索的逐步推进和落地，小细胞肺癌患者的这三块短板将被逐步补齐，等待他们的将是更长久的生存和更高的生存质量。

参考文献

1.Fan Y, Chen K, Li H, et al. Efficacy and safety of ivonescimab combined with liposomal irinotecan in patients with small-cell lung cancer (SCLC) progressing after first-line chemoimmunotherapy: A multicenter, phase 2 study. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):Abstract 8007. 

2.Mountzios GS, Cho BC, Lammers P, et al. Intracranial efficacy of tarlatamab versus chemotherapy (CTx) as second-line (2L) treatment for small cell lung cancer (SCLC): DeLLphi-304 phase 3 post hoc analysis. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):Abstract 8006. 

3.Cui J, Chen X, Bai R, et al. Autologous natural killer cell infusion as consolidation therapy after first-line chemoradiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer: A randomized, controlled, open-label, single-center phase II clinical study. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):Abstract 8013. 

4.Rudin CM, Reck M, Johnson ML, et al. Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2023;16(1):66. PMID: 37355629.

5. Minocha M, Thompson CG, Murphy A, et al. Pharmacokinetics of Tarlatamab, a Delta-Like Ligand-3 (DLL3) Targeted Half-Life Extended Bispecific T-Cell Engager (BiTE). Clin Pharmacokinet. 2024;63(12):1741-1752. PMID: 39589690.

6.Shrestha P, Kao S, Cheung VK, et al. Circulating tumor cells: advancing personalized therapy in small cell lung cancer patients. Mol Oncol. 2025;19(7):1102-1115. PMID: 38956984.