极重度低血小板与多药耐药：

三位重症ITP患者面临的致命困境

在这项由梅奥诊所发表的病例系列研究中，作者详细记录了三位年龄分别为39岁、85岁和58岁的重症ITP患者的诊疗经过。这三位患者在入院时均处于极其危急的临床状态，其血小板计数最低点（Nadir）均低于2×10⁹/L，伴有广泛的皮肤黏膜出血及潜在的内脏、颅内出血风险[1]。

他们的共同特征是高度耐药。在接受CD38单抗治疗前，他们几乎尝试了目前临床上所有可及的常规与非常规治疗手段。不仅一线的一大剂量糖皮质激素和多次IVIG冲击疗法疗效转瞬即逝，二线的各种促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs，如艾曲泊帕、罗米司亭等）、免疫抑制剂（如环孢素、泼尼松等）乃至靶向B细胞的利妥昔单抗均相继宣告失败。由于血小板计数持续处于个位数，患者随时面临生命危险，临床常规的被动输注血小板也仅能维持数小时。在这种极度被动的局面下，基于“清除抗体产生源头”的病理生理学假设，梅奥诊所医疗团队决定尝试使用靶向CD38的单克隆抗体进行挽救性治疗[1]。

靶向CD38精准打击：达雷妥

尤单抗如何快速重建血小板防御

治疗决策的核心在于转变免疫干预的靶点。由于产生破坏性抗体的长寿浆细胞不表达CD20，使得先前的利妥昔单抗治疗沦为“无用功”；而达雷妥尤单抗通过与浆细胞表面的CD38特异性结合，能够介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC），直接破坏这些顽固的浆细胞[1]。

在这三位患者接受达雷妥尤单抗（每周一次，连续4至8次不等的诱导治疗）后，临床观察到了令人振奋的血小板计数快速且强效的拉升。其中，年轻患者与老年患者均在治疗数周内，血小板计数成功跨越了50×10⁹/L的安全门槛，并进一步攀升至正常范围。伴随着血小板的重建，患者体内的抗血小板自身抗体滴度显著下降，这直接证实了CD38单抗清除自身抗体分泌细胞、阻断自身免疫级联反应的核心机制。这种不依赖于传统促生成或脾切除的全新通路，为多药耐药ITP提供了极具说服力的临床证据[1]。

疗效之上的安全考量：

新型免疫清除方案的临床管理要点

对于已经历多轮免疫抑制治疗、免疫功能极度低下的ITP患者而言，引入强效的浆细胞清除剂，其安全性自然是临床医生最为关切的焦点。在这项病例系列中，达雷妥尤单抗表现出了良好且整体可控的安全谱。最常见的不良反应主要集中在首次输注时的轻度输注相关反应（IRRs），表现为一过性的发热、寒战或轻微呼吸道症状，在给予常规预防用药（如退热药、抗组胺药及小剂量激素）后均能迅速缓解，未影响后续治疗[1]。

尽管清除浆细胞不可避免地会导致短期内患者全身免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平的普遍下降，但在本组病例中，患者并未发生严重的、需要中断治疗的致死性感染。研究团队通过合理的抗病毒预防（如针对乙肝病毒和带状疱疹病毒的预防性用药）以及在必要时输注外源性免疫球蛋白，成功帮助患者平稳度过了免疫重建期。这一结果提示，在严密监控与积极预防的前提下，CD38单抗疗法的安全性完全可控，并不会给重症患者带来无法承受的临床管理负担[1]。

拓展阅读：

从机制和临床转归来看，靶向CD38的治疗理念不仅在个案中展现出惊人疗效，也正在通过更多规模的临床研究逐步重塑自身免疫性血液病的治疗格局。

近年来，多项临床研究和前沿探索均证实了这一通路的科学性。例如，2026年发表在《Blood Advances》上的一项多中心、开放标签的2期临床研究评估了达雷妥尤单抗在21例既往接受过多轮治疗的难治性ITP患者中的疗效与安全性[2]。该研究发现，患者在基线中位血小板计数仅为17×10⁹/L的情况下，接受达雷妥尤单抗治疗后，多数患者实现了连续、稳定的血小板恢复（≥50×10⁹/L），且不良反应大多为轻中度的暂时性感染，有力支持了抗CD38疗法的临床可行性[2]。

此外，奥地利学者Vernava等人也曾报道过利用达雷妥尤单抗成功治疗老年及多轮复发 primary ITP 患者的经验，指比利妥昔单抗仅靶向B细胞前体，达雷妥尤单抗能更彻底地扫除产生自身抗体的成熟浆细胞[3]。更令人兴奋的是，不仅是针对多发性骨髓瘤已上市的达雷妥尤单抗，新型抗CD38单克隆抗体（如我国自主研发的CM313）也在ITP治疗领域取得了突破性进展。发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的CM313治疗ITP的临床研究表明，该药能实现针对CD38阳性细胞的快速靶向清除，使绝大多数难治性患者获得了迅速且持久的血小板应答，且安全耐受性极佳[4]。

不仅如此，为了进一步优化疗效，一些临床探索还尝试将“清除免疫破坏”与“促进血小板生成”相结合。例如，在2025年的一篇病例报告中，联合使用达雷妥尤单抗与罗米司亭（Romiplostim）的双靶点策略，成功帮助一位拥有长期多药耐药史的67岁重度ITP患者实现了长达42周以上的持续缓解[5]。这种“双管齐下”的联合方案，或许代表了未来难治性ITP长期管理的演变方向。

观点评述

本病例系列及相关学术证据的发布，其意义不仅在于成功挽救了三位极重度ITP患者的生命，更在于它清晰地为临床医生指明了自身免疫性血液病治疗的范式转移：从“无选择性的免疫抑制”走向“基于细胞病理生理学的精准靶向”。

在过去，面对多药耐药的ITP，我们往往陷入不断叠加免疫抑制剂（如环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺）的恶性循环，这不仅疗效有限，更让患者面临极其严重的感染威胁。抗CD38疗法的崛起，让我们可以直接越过B细胞，对处于抗体生成链条最末端的“顽固浆细胞”实施精准清除。这对于利妥昔单抗治疗失败或剪脾后仍无效的患者而言，无疑具有划时代的临床启示。

不过，我们也必须客观地认识到，目前抗CD38单抗在ITP领域的应用仍处于探索和向二线/挽救治疗过渡的阶段。其面临的局限性不容忽视：首先，达雷妥尤单抗等药物目前在许多国家尚未批准ITP适应症，属于非标应用（Off-label），且治疗费用高昂；其次，浆细胞被广泛清除后，患者长期体液免疫低下的风险、免疫球蛋白减低的程度，以及最佳的给药剂量和疗程，仍需更大样本的随机对照研究（RCT）来给出标准答案。

对于临床医生而言，这一研究最直接的启示是，当我们在临床上遇到使用传统药物无效、生命受到极低血小板威胁的ITP患者时，不应再一味地在传统二线药物中打转，而应积极评估患者体内是否存在由长寿浆细胞驱动的免疫机制。在未来的临床实践中，抗CD38单抗有望从“最后绝境下的挽救手段”逐步走向前线，与TPO-RA等药物联合，成为高危、难治性患者更早期的标准化选择。

参考文献

[1] Patel PS,et al. European Journal of Haematology. 2026;111(1):.

[2] Tsykunova G, et al. Blood Advances. 2026 Jan 13;10(1):40763272.

[3] Vernava I, ,et al. Blood Cells, Molecules & Diseases. 2023 Mar;99:102724.

[4] Chen Y, ,et al. The New England Journal of Medicine. 2024 Jun 20;390(23):38899695.

[5] Zoubi I, ,et al. ImmunoTargets and Therapy. 2025 Jan 1;14:39802214.