TROP2-ADC联合帕博利珠单抗，显著

降低PD-L1阳性晚期NSCLC疾病进展风险

如何突破PD-1抑制剂单药在一线治疗中的“疗效天花板”，一直是临床研究的热点。Sac-TMT（sacituzumab tirumotecan）作为一种靶向TROP2的创新抗体偶联药物（ADC），凭借其独特的双功能连接子设计，可与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同抗肿瘤效应。近期公布的随机、开放标签、多中心Ⅲ期OptiTROP-Lung05研究（NCT06448312）结果，便有力地论证了这种ADC与免疫联合方案在PD-L1表达阳性（TPS 1%）晚期NSCLC一线治疗中的潜在应用价值。

该研究共纳入413例初治、无EGFR/ALK变异且PD-L1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，以1:1的比例随机分配接受Sac-TMT联合帕博利珠单抗（联合组）或帕博利珠单抗单药（单药组）治疗。入组患者的基线特征具有广泛代表性，其中约40.0%为鳞癌，且有40.0%的患者PD-L1 TPS 50%。盲态独立中心阅片（BICR）评估的初步分析结果显示，联合组的中位无进展生存期（PFS）尚未达到（NR），而单药组仅为5.7个月。这意味着，联合组相比单药组显著降低了65%的疾病进展或死亡风险，其危害比（HR）达到了极具说服力的0.35（95% CI: 0.26-0.47；p < 0.0001）。此外，联合组由BICR评估的客观缓解率（ORR）达到了70.2%，显著高于单药组的42.0%。

在预设的各亚组分析中，联合方案均展现出一致的获益趋势。在PD-L1 TPS 1-49%和TPS 50%的亚组中，PFS的HR分别达到0.28（95% CI: 0.19-0.41）和0.47（95% CI: 0.29-0.77）。在组织学亚组中，非鳞癌和鳞癌患者的PFS HR也分别低至0.28（95% CI: 0.18-0.43）和0.44（95% CI: 0.29-0.66）。尽管总生存期（OS）数据尚未成熟，但联合组已呈现出令人鼓舞的获益趋势（HR=0.55；95% CI: 0.36-0.85）。安全性方面，联合组与单药组的 3级治疗相关不良反应（TEAEs）发生率分别为55.3%和31.4%。联合组最常见的 3级血液学及胃肠道毒性主要表现为中性粒细胞计数减少（17.3%）、贫血（9.1%）和口炎（5.3%），整体安全谱可管理且未发现新的安全信号。作为首个在PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗中证实ADC联合免疫显著优于帕博利珠单抗单药的Ⅲ期研究，该结果为患者带来了一线“强效联合”的新选择。

PD-1/VEGF双特异性抗体单药

为一线治疗提供“去化疗”新前景

为了减少传统化疗相关毒性并提升患者的生活质量，“去化疗”方案的探索一直是肺癌领域的追求。双特异性抗体能够将两种不同的作用机制整合于单个分子中，从而实现更精准的协同。SSGJ-707（PF-08634404）是一种全人源IgG4双特异性抗体，能够同时靶向结合PD-1和VEGF。在一项评估其单药治疗初治、无敏感基因突变且PD-L1 TPS 1%晚期NSCLC的Ⅱ期试验中，该双抗在10 mg/kg Q3W剂量下表现出了令人期待的抗肿瘤活性。

截至数据截止时，共计83例患者接受了至少一剂SSGJ-707治疗。在接受关键推荐剂量10 mg/kg Q3W治疗的34例患者中，中位随访时间为15.2个月，初步确认的ORR达到67.6%（95% CI: 49.5-82.6%），中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（NR），而中位PFS达到了12.4个月（95% CI: 8.2-NR），中位OS同样尚未达到（NR；95% CI: 14.8-NR）。

在具体疗效和组织病理学特征分析中，SSGJ-707单药表现出了不限于特定病理类型和PD-L1表达水平的广谱活性。在组织学亚组分析中，入组的12例肺鳞癌患者中，初步确认的ORR达到75.0%，中位PFS为8.9个月；而在22例非鳞癌患者中，初步确认的ORR为63.6%，中位PFS则达到了12.4个月，且两组的中位OS均尚未达到，展现出非鳞癌人群中更为持久的获益趋势。从PD-L1表达亚组来看，在TPS 1%~49%的21例患者中，初步确认的ORR为61.9%，中位PFS为9.6个月；而在TPS 50%的高表达亚组中，初步确认的ORR更是达到了76.9%，中位PFS达到12.4个月，这提示双靶向联合在免疫高表达人群中能够最大化释放协同治疗的临床潜能。

该研究还探索了外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）清除情况与疗效的相关性。分析显示，基线可检测到ctDNA的患者中，如果在第3周期第1天（C3D1）实现了ctDNA转阴，其中位PFS尚未达到；而未实现转阴的患者中位PFS仅为7.6个月。安全性方面，10 mg/kg剂量组中仅1例患者（2.9%）因治疗相关不良事件（TRAE）导致永久停药，未发生5级严重TRAE。最常见的 3级TRAEs包括肺炎（8.4%）、高血压（7.2%）和咯血（6.0%）。尽管该研究为单臂小样本研究，但其展现出的单药PFS获益提示了PD-1/VEGF双抗在一线“去化疗”治疗中的探索价值，目前该药联合化疗对比免疫联合化疗的随机Ⅲ期研究（Symbiotic-Lung-01）也已正式启动。

双免疫联合化疗，为伴有STK11/KEAP1/

KRAS突变的特殊肺癌人群提供治疗新方向

临床上，携带STK11、KEAP1和/或KRAS突变的非鳞状晚期NSCLC，通常表现出高度侵袭性以及对常规单靶点PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性，是目前一线治疗的“难治极地”。在PD-1/PD-L1阻断的基础上引入抗CTLA-4抗体进行双免疫 checkpoint 阻断，被认为是改善这部分难治性患者预后的有效策略。随机、多中心Ⅱb期TRITON研究（NCT06008093）便针对这一特殊突变群体展开了探索。

TRITON研究将初治、EGFR/ALK野生型、伴有STK11、KEAP1和/或KRAS突变的转移性非鳞状NSCLC患者按1:1随机分配，分别接受双免联合化疗方案（T+D+CT：替西木单抗联合度伐利尤单抗及铂类/培美曲塞化疗）或标准对照组方案（P+CT：帕博利珠单抗联合化疗）。在随机入组的84例患者中，突变特征分布为：STK11占27.4%、KEAP1占21.4%、KRAS占78.6%，且有39.3%的患者为PD-L1阴性（<1%）。中期分析结果显示，T+D+CT组的确认ORR为39.0%，P+CT组为34.9%（两组未确认的ORR分别为48.8%对41.9%）。

两组在缓解的持久性上展现出了差异。T+D+CT组的中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，而P+CT组仅为6.4个月。在治疗启动6个月时，T+D+CT组中100%的缓解患者仍维持缓解状态，而在帕博利珠单抗联合化疗组中，这一比例仅有58.3%。此外，在探索性分析中，双免联合化疗在仅携带KRAS突变的患者中也观察到趋势性优势，其ORR达到48.0%（12/25），而对照组为33.3%（9/27）。两组在安全性上表现相当，3/4级TRAE发生率分别为41.5%和41.9%，因毒性导致停药的比例也极低（2.4%对4.7%）。这一中期分析结果提示，对于具有特定免疫耐受突变的非鳞状NSCLC患者，双靶点免疫 checkpoint 阻断联合化疗能够带来更持久的临床缓解，为其一线治疗提供了非常有临床价值的新方

拓展阅读：

这三项前沿临床研究的推进，共同反映了晚期NSCLC一线免疫治疗向“多靶点协同”方向演进的学术共识。尤其是通过联合抗血管生成通路（如VEGF），来重塑肿瘤微环境（TME），已成为克服免疫耐受的重要机制。

在生理状态下，VEGF的过度表达不仅能刺激血管生成，还通过多种机制介导TME内的免疫抑制：如抑制树突状细胞的成熟、促进调节性T细胞（Tregs）和骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）的募集，从而阻碍细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤的浸润与杀伤。因此，将VEGF阻断与PD-1/PD-L1免疫治疗相结合，能够起到“将冷肿瘤转热”的协同效应。

作为该领域的先驱探索者，依沃西单抗（Ivonescimab，AK112）通过独特的四价结构设计，可同时靶向PD-1与VEGF-A。基础机制研究表明，在VEGF存在时，依沃西单抗可与VEGF二聚体结合形成可溶性复合物，从而通过亲和力（avidity）效应显著增强其对PD-1的结合能力，反之亦然。依沃西单抗在多项临床研究中展现了强大的抗肿瘤活性与优异的安全谱，这也推动了更多同类PD-1/VEGF双抗药物的研发。

需要指出的是，虽然SSGJ-707与依沃西单抗在靶点选择上具有一致性，但两者的分子结构设计、结合亲和力及具体协同效应可能存在差异，目前尚无直接的头对头比较或基础研究证据表明两者共享完全相同的四价构象变化机制。未来，随着更多基础和临床研究的深入，不同分子设计在重塑微环境和提升“去化疗”获益上的细微差别将得到更清晰的阐释。

观点评述

在晚期NSCLC的一线治疗中，ADC、双靶向双特异性抗体及多重免疫联合的迅速崛起，正在丰富我们对抗肺癌的武器库。这些研究的价值在于，它们并不只是对既有一线免疫化疗的简单重叠，而是针对不同临床痛点进行的精准化、个体化升级。

然而，作为临床研究的同行，我们在对这些突破性数据感到欣喜的同时，也需要保持科学、严谨的审视。OptiTROP-Lung05研究虽然取得了极其显著的PFS获益（HR=0.35），但其最终的总生存期（OS）获益仍未成熟，能否将PFS的改善完美转化为生存时间的实质延长，需要等待后续随访。同样地，SSGJ-707研究目前仅为单臂、小样本的Ⅱ期临床研究，其“去化疗”的一线探索虽然前景令人鼓舞，但依然需要在更大规模的Ⅲ期随机对照试验中进行确证。

对于TRITON研究而言，针对STK11/KEAP1/KRAS等特定突变人群的多重免疫联合虽然显示出更长效的缓解，但由于其样本量较小且目前属于中期分析阶段，其在亚组中的优势（如仅KRAS突变者）尚属于探索性发现。未来临床实践的趋势，必然会逐步跨越单纯的“疗效评价”，转向结合疗效、毒性积累、特殊基因变异谱以及患者长期获益的综合判断。对于临床医生而言，这些新研究最直接的启示，是提示我们在为患者制定一线方案时，应更加细致地评估其生物学特征，为走向真正的精准个体化治疗迈出坚实的一步。

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