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范春香教授：增效与安全能否兼得？晚期胰腺癌一线治疗中伊立替康脂质体联合的探索价值

歆语健康发布于 2026-01-09 13:49

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机制革新：从普通伊立替康到

脂质体剂型的技术跃迁

伊立替康作为拓扑异构酶I抑制剂，可通过阻断DNA复制发挥S期特异性杀伤作用。然而，传统伊立替康因代谢迅速、分布广泛，易导致严重的迟发性腹泻和骨髓抑制等剂量限制性毒性。而伊立替康脂质体通过聚乙二醇修饰的单层脂质双分子囊泡包封药物，在体内可维持95%以上的药物处于包封状态，延长其血液循环时间并减少非特异性释放¹。这种改良剂型使其能够更高效地通过肿瘤异常扩张的血管间隙进入病灶，并在肿瘤组织内缓慢释放活性成分SN-38，从而增强局部药物浓度、延长作用时间，实现“增效”；同时避免对正常组织的过度损伤，达到“减毒”目的。

此外，药代动力学研究显示，伊立替康脂质体相较于普通剂型具有更长的半衰期和更高的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）¹，进一步支持其持续抗肿瘤效应。这一特性为与其他化疗药物如5-FU/LV和奥沙利铂的协同使用提供了理论基础。三者联用形成的NALIRIFOX方案，分别针对DNA合成的不同环节进行打击，形成多通路协同杀伤，理论上具备更强的抗肿瘤潜力。

疗效突破：NALIRIFOX方案显著改善

晚期胰腺癌患者的PFS与OS

在不可切除转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的一线治疗中，NALIRIFOX方案已展现出令人鼓舞的疗效。一项随机对照III期研究²（NAPOLI-3）直接比较了NALIRIFOX与白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG）方案的优劣。结果显示，与AG组相比，NALIRIFOX组的中位总生存期（mOS）显著延长（11.1个月 vs. 9.2个月，P=0.036），且中位无进展生存期（mPFS）更是大幅提升（7.4个月 vs. 5.6个月，P<0.0001），客观缓解率（ORR）亦更高。这一结果提示，该方案不仅能延缓疾病进展，还能转化为明确的生存获益。

表1：NAPOLI-3研究总生存期、无进展生存期、缓解率

在中国人群中开展的HE072-CSP-004研究进一步验证了这一趋势。该多中心、开放标签II期研究³纳入中国晚期胰腺癌患者，结果显示NALIRIFOX组的mPFS达7.7个月，显著优于AG组的3.7个月（P=0.010），mOS也有获益趋势（12.9个月 vs. 8.9个月）。一项系统综述与荟萃分析⁴同样证实，NALIRIFOX在PFS方面优于其他常用方案（HR=0.43），且在降低贫血、中性粒细胞减少和血小板减少风险方面表现出良好安全性特征。这些数据共同表明，伊立替康脂质体联合方案不仅在欧美人群中有效，在亚洲人群中的疗效也值得期待。

安全性可控：联合治疗未显著增加

3/4级不良事件发生率

尽管疗效突出，但任何新方案的推广都必须建立在良好的安全性基础上。令人欣慰的是，现有证据显示，NALIRIFOX方案并未带来额外的安全性负担。在NAPOLI-3研究²中，两组3或4级治疗相关不良事件（AE）的发生率相近（87% vs. 86%）。具体来看，伊立替康脂质体+5-FU/LV用于二线治疗时，3级以上中性粒细胞减少、腹泻、乏力和恶心的发生率分别为27%、13%、14%和8%，整体可控⁵。相比之下，传统伊立替康联合FOLFIRI方案在结直肠癌中报道的3/4级腹泻和中性粒细胞减少发生率分别高达33.3%和29.6%，而采用脂质体制剂后则降至21.4%和10.7%，显示出明显的毒性降低优势⁶。

此外，一项回顾性研究⁷发现，既往接受过伊立替康治疗的患者再次使用伊立替康脂质体后，其疗效和安全性与初治患者相当，ORR（6% vs. 5%）、mPFS（2.8 vs. 3.6个月）和mOS（7.0 vs. 8.0个月）均无统计学差异，且血液学与非血液学AE发生率相似。这说明该制剂即使在曾暴露于母体药物的人群中仍具良好耐受性。对于老年患者（≥70岁），GIANT研究⁸也证实伊立替康脂质体联合方案安全可行，疗效不受年龄影响，但需综合评估体能状态、营养状况和合并症等因素。总体而言，该方案的安全性特征与其疗效提升相匹配，真正实现了“增效不增毒”的理想目标。

表2：NAPOLI-3研究治疗持续时间、药物暴露情况及治疗期间不良事件（TEAE）概述

总结

综合当前循证医学证据，伊立替康脂质体联合方案在晚期胰腺癌一线治疗中展现出显著的临床价值。它不仅在多个关键研究中证明了优于传统方案的PFS和OS获益，更重要的是，其安全性并未因此牺牲——无论是与标准方案对比，还是在特殊人群（如老年人、既往暴露者）中，均表现出良好的耐受性。这标志着我们在攻克胰腺癌的道路上，正逐步走出“以毒换效”的困境，迈向“增效与安全兼得”的新时代。

当然，仍有一些问题待解，例如，生物标志物指导下的精准用药尚不成熟，UGT1A1基因多态性虽可能影响SN-38代谢，但其对伊立替康脂质体毒性预测的价值仍需更大样本验证；此外，不同种族间的疗效差异、长期生活质量的影响以及成本效益比等问题也需要进一步探讨。展望未来，随着更多联合疗法（尤其是免疫联合）的深入探索，伊立替康脂质体有望成为构建个体化、高效低毒治疗体系的重要基石。对于临床医生而言，掌握其合理用法与不良反应管理策略，将是优化患者预后的关键所在。

本文由南阳张仲景医院朱红梅教授和河南科技大学第一附属医院李宏博教授担任点评专家，文章以非商业研究及教育为目的，不用作商业用途，欢迎阅读、分享！