2型糖尿病（T2DM）患者的认知健康问题早已不是“新鲜事”——既往研究证实T2DM会使痴呆风险升高60%，但临床医生一直面临两大难题：一是仅凭糖化血红蛋白（HbA1c）等传统指标，难以精准识别T2DM患者中的痴呆高危人群；二是T2DM损伤认知的具体“作恶路径”始终模糊。
2025年12月。《Journal of Neurochemistry》发表的一项英国1.3万余人的前瞻性研究，终于为这两个难题提供了答案。该研究通过大规模血浆蛋白组学分析，不仅证实T2DM会使15年痴呆风险翻倍，更筛选出230个介导T2DM与痴呆关联的关键蛋白，其中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链多肽（NEFL）预测T2DM患者痴呆发病的准确率高达71%。本文将为临床医生解读这些发现如何指导T2DM认知风险的精准管理。这项研究纳入了13695名参与者，其中3752名T2DM患者、9943名非T2DM人群，平均随访15年。结果显示，T2DM对认知功能的影响主要集中在两个维度：注意力和处理速度。经年龄、性别、APOEε4状态等因素调整后，T2DM患者的注意力得分显著降低，处理速度得分也明显下降。
更值得警惕的是痴呆风险——T2DM患者15年痴呆发病率达5.4%，是非T2DM人群（1.9%）的2.8倍，调整后的风险比（HR）高达2.13（95%CI [1.74,2.61]）。且这种风险存在明显的人群差异：女性T2DM患者痴呆风险（HR=2.81）显著高于男性（HR=1.71），65岁以下患者风险（HR=3.77）更是65岁以上患者（HR=1.73）的2倍多，这提示临床需对年轻女性T2DM患者给予额外关注。为找到T2DM影响认知的“中间桥梁”，研究团队采用Olink Explore1536平台，检测了参与者血浆中2923种蛋白质的表达情况。结果发现，1739种蛋白质在T2DM患者中存在差异表达——1002种表达上调，737种表达下调（经FDR校正后p<0.05，log₂折叠变化>1或<-1）。
这些差异蛋白涉及的通路，恰好解释了T2DM如何“攻击”大脑：上调的蛋白主要集中在细胞因子-细胞因子受体相互作用、PI3K-Akt信号通路等炎症相关通路，下调的蛋白则与补体/凝血级联、溶酶体功能等血管保护通路相关。比如，T2DM患者中C-C趋化因子20（CCL20）表达上调，会直接介导注意力和处理速度下降；而补体因子H（CFH）表达下调，会导致补体系统过度激活，加剧神经损伤。图2. 2型糖尿病 (T2DM) 中蛋白质浓度、认知表现及 15 年痴呆风险的差异通过四向分解模型分析，研究团队进一步筛选出两类关键蛋白：230个“介导蛋白”和11个“调节蛋白”。介导蛋白是T2DM影响痴呆的“直接推手”，其中最核心的是炎症相关通路蛋白——补体/凝血级联（如尿激酶型纤溶酶原激活物受体PLAUR）、JAK-STAT信号通路（如GFAP）、细胞因子-细胞因子受体相互作用（如生长分化因子15GDF15）。
而11个调节蛋白则像“开关”，能改变T2DM与痴呆的关联强度。其中载脂蛋白E（APOE）和低密度脂蛋白受体（LDLR）作用最突出——T2DM患者中APOE表达降低会加剧痴呆风险，而LDLR表达升高则能补偿性降低风险，这提示调节胆固醇代谢可能成为T2DM认知保护的新方向。
在预测价值上，GFAP和NEFL表现最佳——二者单独预测T2DM患者痴呆发病的AUC均为0.71，而将这两个蛋白与年龄、肥胖等临床因素结合后，预测AUC可提升至0.78，显著优于仅用临床指标的模型（AUC=0.74）。拓展阅读
炎症与胆固醇代谢：T2DM认知损伤的“双重黑手”
该研究揭示的炎症和胆固醇代谢通路，其实与既往研究结论高度呼应。此前发表的一项Meta分析显示，T2DM患者中IL-17等炎症因子水平每升高1个标准差，认知功能下降风险就增加28%，这与本研究中IL-17信号通路在女性T2DM患者中的突出作用一致。而胆固醇代谢的调节作用，也得到了2023年研究的支持——该研究发现，APOEε4携带者若同时患有T2DM，痴呆风险会叠加升高35%，而通过药物调节LDL水平可使这种叠加风险降低19%。此外还有研究指出，T2DM患者中胆固醇吸收障碍与认知损伤程度正相关，这也解释了为何本研究中LDLR（促进胆固醇清除）会成为保护因素。未来，针对这些通路的联合干预（如抗炎药物+胆固醇调节剂），可能成为T2DM认知保护的新策略。本研究的价值不仅在于证实了T2DM与认知损伤的关联，更在于通过蛋白质组学技术，为临床提供了可操作的风险预测指标和干预靶点。GFAP和NEFL作为血液中的神经损伤标志物，检测便捷且预测准确性较高，未来有望纳入T2DM患者的常规认知风险筛查；而炎症和胆固醇代谢通路的发现，也为开发针对性药物提供了方向。
但研究也存在局限性：样本以白人为主（占比超80%），结论对亚洲人群的适用性需进一步验证；抗糖尿病药物对蛋白表达的影响未被充分评估，可能干扰结果解读。
展望未来，在研究上，需纳入亚洲等多族群样本验证结论普适性，结合二甲双胍等降糖药对蛋白表达的影响，优化 GFAP/NEFL 预测模型；还可探索蛋白动态变化与认知下降的时序关联。临床中，优先对年轻女性、APOE ε4 阳性 T2DM 患者行GFAP/NEFL 检测；异常者除控糖，同步监测 IL-17、CCL20 及胆固醇，通过抗炎、调脂实现多靶点护脑，从而惠及更多患者。参考文献：
1.Perfetto SE, et al. JNeurochem.2025;169(12):e70306.
2.Brodsky RA. Blood. 2015;126(22):2459-2465.
3.Vitali A, et al. MinervaCardiolAngiol.2025;73(4):400-409.
4.Hameed I, et al. WorldJDiabetes.2015;6(4):598-612.
歆语健康发布于 4天前
收藏专家
