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剖析入微——一文总览弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的病理分型

歆语健康发布于 2022-02-28 18:00

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的35%~40%，是NHL最常见的类型。DLBCL具有高度异质性，通过更精确、具体的分型，实现精准分层诊断以及个体化治疗指导，是突破DLBCL当前疗效瓶颈的关键，也是当前DLBCL研究的热点。

近年来，DLBCL的病理分型逐渐从传统免疫组化（IHC）为基础的细胞起源（COO）分型转向为更精确、更具体、基于二代测序为主的基因分型，进一步加强了对淋巴瘤生物学行为和预后影响方面的认识，使DLBCL分型更加准确。当然，这有赖于基因组及转录组测序等分子检测技术的发展。

中国学者指出，基因分型的发展和完善在DLBCL分型中堪称里程碑式的进展，将在疾病预后预测、治疗方案选择方面发挥重要作用，并指引未来的研究方向。本文基于当前的DLBCL分型，梳理了分子和基因层面不同分型之间的联系，旨在为DLBCL的分层诊疗及预后推测提供理论依据。

基于COO的分型

目前最常用的COO分型采用Hans分型，这也是世界卫生组织（WHO）使用的DLBCL分型系统，Hans分型包括生发中心样（GCB）型、活动B细胞样（ABC）型和未分类型，后两者也叫non-GCB型。

在R-CHOP治疗下，GCB型可以获得更好的治疗预后²。因此，COO分型证实了DLBCL的异质性，对于患者预后评估和治疗方案的选择有指导意义。

COO分型方法包括DLBCL基因表达谱（GEP）芯片技术、荧光条形码标记的单分子检测（NanoString）技术、定量PCR技术和IHC技术。GEP芯片技术是目前公认COO分型的“金标准”，但其对标本要求高，费用昂贵，不易于临床常规开展。NanoString技术利用石蜡包埋样本对RNA进行定量，可以不经过RNA提取，相对于GEP芯片技术具有更好的实用性。定量PCR技术的平台更开放，操作更简单，适用于推广应用。IHC技术具有操作简单，价格便宜，对标本要求不高等优势，便于各医院常规开展。

Hans分型就是通过建立IHC模式，检测CD10、BCL6、MUM-1标志物表达来进行COO分型，具有操作简单，价格便宜，对标本要求不高等优势，便于各医院常规开展。

除Hans分型外，Choi、Tally等分型系统也将DLBCL分为GCB和non-GCB型，相对于Hans分型，Choi和Tally分型更精确，与“金标准”的一致性高达93%³。但受限于增加的FOXP1、GCET1和LMO2不是常规标志物，因此其使用范围相对Hans分型较小。

基于特殊基因重排的分型

在IHC基础上加入细胞遗传学改变。采用常规染色体检测及荧光原位杂交（FISH）技术，研究人员发现一些DLBCL患者有MYC和BCL-2基因重排或BCL-6基因重排，即双重打击大B细胞淋巴瘤（DHL）。还有一些患者同时存在这3种基因重排，被称为三重打击淋巴瘤（THL）。这两类患者多为老年人，通常对常规治疗方案不敏感，预后相对较差，目前DHL、THL已被归类为高级别B细胞淋巴瘤范畴。

基于基因突变的分型

几乎所有的DLBCL患者均存在基因突变，近年来发现，不同突变基因的患者具有不同的临床特征，因此基于基因突变的分型分析具有极高临床价值。相对于DLBCL的COO分型，基于基因突变的分型更为具体化，有利于临床筛选对于化疗不敏感的高危患者，并根据具体基因学改变选择靶向药物尽早干预，从而进一步改善患者预后，是DLBCL诊疗发展的重大进步。

基于基因突变的DLBCL分型主要包括Schmitz分型、LymphGen分型、Harvard分型、Stuart分型四种分型系统。

Schmitz团队将DLBCL分为MCD、BN2、N1、EZB四种基因型，其中EZB、BN2型治疗的预后较好，而MCD、N1型多属于ABC亚型，预后较差。EZB型多属于GCB亚型，BN2型中ABC亚型和GCB亚型各约40%⁴。该结果证实了COO各亚型内仍存在显著异质性。

另外，该研究小组还创建了LymphGen分型，在Schmitz分型的基础上新增A53、ST2两种亚型，进一步完善了DLBCL的基因分型，明确了63.1%的DLBCL基因亚型。其中ABC亚型包括MCD、N1和BN2型，BN2亚型预后最好，GCB亚型包括EZB和ST2亚型，ST2亚型预后最好⁵。

同时，Chapuy团队提出另一种基因分型方法，将DLBCL分为C1、C2、C3、C4、C5五种基因型，并将其命名为Harvard分型（Cluster分型）。C1、C5型多为ABC来源、C3、C4型多为GCB来源，其中C0、C1和C4型预后较好，而C3和C5型预后较差，C2型介于二者之间⁶。Cluster分型发现了ABC亚型中低风险的C1型和GCB亚型中高风险的C3型，进一步证实了COO各亚型内的异质性，对于DLBCL患者预后的差异有了更深刻的诠释。

此外，Stuart团队将DLBCL分为MYD88、BCL2、SOCS1/SGK1、TET2/SGK1、NOTCH2五种基因型。MYD88型主要为ABC来源，预后最差；BCL2、SOCS1/SGK1、TET2/SGK1型主要为GCB来源，预后较好⁷。Stuart分型进一步完善了DLBCL的基因分型，为DLBCL精准诊疗奠定了理论基础。