歆语健康发布于 1月前
收藏专家胎儿与新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）是一种罕见却可能致命的疾病。母体产生的抗HPA-1a抗体经胎盘攻击胎儿血小板，可引发严重血小板减少甚至颅内出血。现有疗法如静脉注射免疫球蛋白或FcRn阻断抗体均存在“非特异性”局限——或广泛抑制母体免疫，或非选择性阻断抗体转运，既不能精准靶向病因，也可能导致不良反应。
FNAIT的致病逻辑很明确：母体免疫系统将胎儿血小板上的父系遗传抗原（以HPA-1a最常见）识别为“异物”，产生抗HPA-1a同种抗体，这些抗体穿过胎盘后攻击胎儿血小板，引发一系列出血并发症。但现有治疗方案，却始终没能突破“非特异性”的局限。
APLDQ-cβ3-E2-Fc的“双靶向设计”
精准锁定致病链条两端
为解决传统疗法的短板，研究团队设计的APLDQ-cβ3-E2-Fc融合蛋白，从结构上就实现了“靶向性突破”。该蛋白由两部分核心组件构成：一是含5个人源化氨基酸（A₃₀P₃₂L₃₃D₃₉Q₄₇₀）的鼠源嵌合β3整合素片段（cB3-E2），这5个氨基酸能精准表达人HPA-1a表位，相当于为蛋白装上了“精准导航”，只识别并结合抗HPA-1a抗体；二是鼠IgG2a的Fc区域，既能增强蛋白在体内的稳定性，还能辅助后续的抗体清除和B细胞耗竭。
这种设计让蛋白实现了“双途径靶向”：一方面，HPA-1a表位能与循环中的抗HPA-1a抗体特异性结合，中和并清除这些现存的致病抗体；另一方面，它还能识别并结合产生抗HPA-1a抗体的B细胞，通过Fc区域介导的效应耗竭这些细胞，从源头减少致病抗体的生成。ELISA实验已证实，该蛋白仅结合抗HPA-1a抗体，对其他抗体无交叉反应，进一步验证了其靶向性。
为验证融合蛋白的治疗效果，研究团队开展了两项关键动物实验。在“抗体清除实验”中，向经APLDQ免疫、已产生抗HPA-1a抗体的小鼠注射APLDQ-cβ3-E2-Fc后，小鼠循环中抗HPA-1a抗体的浓度显著降低，证实该蛋白能有效清除现存致病抗体。
更关键的“B细胞耗竭实验”则采用了过继转移模型：将经APLDQ免疫小鼠的B细胞和T细胞，分为“直接转移组”和“与融合蛋白共孵育组”，分别转移到Rag1缺陷小鼠（自身无法产生免疫细胞）体内。
结果显示，直接转移组小鼠经抗原刺激后，产生了强烈的抗HPA-1a抗体反应；而共孵育组小鼠的抗体产生显著减弱——这说明融合蛋白在共孵育过程中，已耗竭了能产生抗HPA-1a抗体的B细胞，从源头阻断了抗体生成。两项实验共同证实，该融合蛋白能同时作用于致病链条的“抗体”和“产抗体细胞”，为后续临床应用提供了有力证据。
拓展阅读
综上，含HPA-1a的Fc融合蛋白的开发，为FNAIT治疗带来了三大突破：一是解决了传统疗法的“非特异性”痛点，仅针对抗HPA-1a抗体和产抗体B细胞，无广泛免疫抑制副作用；二是实现了“从缓解到根治”的思路转变，通过双途径靶向阻断致病链条，具备治愈潜力；三是为罕见病精准治疗提供了参考，证明“针对致病抗原设计靶向蛋白”是可行方向。
不过，当前研究仍处于动物实验阶段，未来需重点突破两大问题：一是优化治疗方案，比如确定人体的最佳给药剂量、给药孕周（如孕中期vs孕晚期），避免对母体和胎儿产生潜在风险；二是评估长期疗效，比如观察治疗后母体是否会再次产生抗HPA-1a抗体，以及对后续妊娠的影响。
参考文献：
1.2025 ASH pb abs25-2851
2.Tiller H, et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Published online October 25, 2025.
3.Nogueira-Silva LC, et al. Transfusion. Published online October 5, 2025.
4.Semple JW, et al.Blood. 2022;140(20):2097-2099.
