歆语健康发布于 3周前
收藏专家在重型再生障碍性贫血（SAA）的治疗中，标准的IST方案总体应答率不足60%，完全应答仅30%左右。随着免疫抑制疗法（IST）和造血干细胞移植（HSCT）方案的优化，以及血小板生成素受体激动剂（TPO-RA，如罗普司亭）的应用，临床疗效得以显著提升。本文通过访谈多位血液领域知名专家，探讨初治SAA的诊断评估、治疗路径和支持策略，以期为临床一线实践提供参考。
初治SAA患者在诊断阶段应重点评估哪些因素，以指导后续规范化治疗？
初治SAA 的诊断评估需全面整合临床表现、实验室检查和骨髓形态学。首先，评估患者年龄、合并症和家族史至关重要——年龄直接关联治疗方案选择，合并症需涵盖肝肾功能、甲状腺功能及病毒学检查（肝炎病毒、EBV、CMV等），排除继发性骨髓衰竭；家族史则需通过染色体断裂试验（儿童或有家族史者）筛查范可尼贫血等先天性AA，必要时检测端粒长度及端粒酶活性，排除端粒生物学异常1。这些评估是区分先天性与获得性AA、规避治疗禁忌的基础。
其次，骨髓与免疫相关指标评估是核心。需获取至少2cm髂骨骨髓活检标本，明确造血组织减少、非造血细胞增多且无网硬蛋白增加的典型表现，同时结合骨髓涂片观察增生程度（<正常25% 或25%-50% 但残存造血细胞<30%为SAA）、巨核细胞明显减少的特征1；流式细胞术需同步检测PNH克隆（CD55⁻、CD59⁻、Flaer⁺）及骨髓 CD34⁺细胞数量，PNH克隆阳性常预示 IST更好疗效，而CD34⁺细胞减少程度可反映造血储备1,2；此外，T细胞亚群（Th1/Th2 分化、Treg比例）、细胞因子（IFN-γ、IL-4 等）检测，能明确免疫介导的发病机制，为IST方案调整提供依据。
图1 与再生障碍性贫血相鉴别的先天性全血细胞减少症
对无合适供体的初治SAA成年患者，规范的治疗方案是什么，实施有何注意事项？
对于无 HLA 匹配供体的成年初治 SAA 患者，《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南 (2022 年版)》明确推荐以免疫抑制治疗（IST）联合促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）为标准方案（图2）1。IST核心为抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）联合环孢素A（CsA），ATG优先选兔源（2.5~3.5mg・kg⁻¹・d⁻¹，连续 5 天）或猪源（20~30mg・kg⁻¹・d⁻¹，连续 5 天），CsA 口服3~5mg・kg⁻¹・d⁻¹，目标血药浓度150~250μg/L；TPO-RA 可选择罗普司亭（10μg/kg/周起始）。一项Ⅱ-Ⅲ 期研究显示，IST 联合罗普司亭治疗第 27 周血液学反应率达 84%，53周三系应答率39%3。
图2 再生障碍性贫血（AA）治疗路线图
初治SAA儿童患者的诊疗路径与成人有何异同，应如何规范化？
儿童与成人初治 SAA 诊疗的核心原则一致，均以 “HSCT 优先、IST 备选” 为核心，但实施细节存在显著差异。相同点在于，两者均需先评估HLA 相合同胞供体，有供体时 HSCT 为首选；无供体时均采用 IST（ATG 联合 CsA）联合 TPO-RA 方案，且需强化支持治疗（如成分输血、感染预防）1,2。差异主要体现在 HSCT 预处理：儿童多采用非放疗方案（如 Cy+ATG），可避免生长发育损伤及生育功能影响，5 年生存率达 80% 以上2；成人≤40 岁才优先 HSCT，预处理常需加氟达拉滨（Flu）或白消安（BU）1。
在 IST 与遗传筛查方面，儿童与成人差异更突出。儿童对 IST 应答率（约 75%）显著高于成人（60%-70%），且优先选择兔 ATG（减少血清病风险），而成人一线常用马 ATG1,2；儿童 CsA 目标血药浓度需酌减（低于成人150-250μg/L），并需每 3-6个月监测生长激素水平及骨龄，避免生长发育迟缓。此外，儿童必须早期开展遗传性骨髓衰竭筛查（如染色体断裂试验排除范可尼贫血、端粒长度检测）1，成人仅40岁以上或有家族史时才推荐，因儿童先天性 AA 占比更高（如范可尼贫血），漏诊会导致 IST 无效1。
规范化诊疗需紧扣儿童生理特点优化流程：一是确诊阶段，24小时内完成血常规、多部位骨髓穿刺+活检，同步开展染色体断裂试验（儿童必做）、端粒长度及相关基因突变检测（如 DKC1、TERT）1；二是治疗阶段，有供体时1个月内启动 HSCT（减毒预处理），无供体时48 小时内启动IST，TPO-RA 优先选罗普司亭（每周 10μg/kg 起始）3；三是长期监测，除按成人标准随访（3、6、12 个月测血常规、骨髓形态）外，儿童需额外每 6 个月评估生长发育、甲状腺功能及端粒长度，警惕端粒相关并发症（如肺纤维化）1,2。
初治SAA治疗中支持治疗应如何规范化，以降低并发症风险？
初治SAA支持治疗需严格遵循分层管理原则，核心是精准防控感染与科学输血。感染预防方面，确诊后应立即实施保护性隔离，有条件者入住层流病房；拟行ATG/ALG 或 HSCT 者，需预防性使用抗细菌、抗病毒及抗真菌药物（如氟康唑）1。若出现发热伴 ANC<0.5×109/L，需先予广谱抗生素，无效时加用抗曲霉药物（如伏立康唑）；仅在粒细胞缺乏合并难治性感染时，短期使用 G-CSF（5μg・kg⁻¹・d⁻¹），避免常规应用1。输血管理需严格阈值：HGB<60g/L 时输注悬浮红细胞，老年或伴心肺疾病者放宽至≤80g/L；PLT<10×109/L（稳定状态）或 < 20×109/L（伴感染 / 出血风险）时输注血小板，无效者需输注HLA 配型相合血小板1。
祛铁治疗与多维度支持是降低远期并发症的关键。当患者累计输血超20U或血清铁蛋白 > 1000μg/L 时，需通过肝脏MRI评估铁过载程度，首选去铁胺（20-40mg・kg⁻¹・d⁻¹）或地拉罗司（20mg・kg⁻¹・d⁻¹）祛铁1。此外，需建立多学科协作机制：心理科介入缓解焦虑，提升治疗依从性；营养科指导高蛋白饮食，改善造血微环境。对血小板持续 < 20×109/L 且出血风险高者，可早期联用罗普司亭（10μg/kg每周皮下注射），，其可使出血事件减少 30%3，且不增加克隆演变风险，助力降低早期致命性出血风险。
初治SAA患者治疗失败后的二线策略如何规范化，避免延误？
初治 SAA 治疗失败（通常定义为 IST 或 HSCT 后 3-6 个月未达部分缓解）需先明确失败原因，优先通过骨髓形态学、流式细胞术（检测 PNH 克隆）、染色体核型及 NGS（排查 ASXL1/TP53 等不良突变）评估，排除克隆演变（如 MDS 转化）或端粒显著缩短等因素1,2。若存在 HLA 相合无关供体（MUD）或单倍体供体（Haplo），且患者年龄≤40岁、无严重合并症，应优先选择替代供体 HSCT，预处理方案推荐 Flu/Cy/ATG（氟达拉滨 120mg・m⁻²・d⁻¹+ 环磷酰胺 120-200mg・kg⁻¹・d⁻¹+ATG 10mg・kg⁻¹・d⁻¹），5 年生存率可达 57%-75%1。
无合适供体时，需调整免疫抑制与促造血方案：若初始用兔源 ATG，二线可换猪源 ALG（20-30mg・kg⁻¹・d⁻¹×5d）联合 CsA（目标血药浓度 150-250μg/L），同时加用 TPO-RA；可选择罗普司亭，按 10μg/kg 每周皮下注射，根据血小板计数调整剂量（每 4 周 ±5μg/kg），一项 Ⅱ 期研究显示罗普斯亭联合 IST 治疗难治 SAA 时，血小板反应率达55%，且三系反应率可达39%3。
参考文献
1.Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anemia in China (2022). Chin J Hematol. 2022;43(11):881-888.
2.Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2012;120(6):1185-1196.
3.Expert consensus on the clinical application of romiplostim (2024 version). J Leukemia Lymphoma. 2024;33(9):519-527.
