弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，其中活化B细胞样亚型（ABC-DLBCL）因预后差、易复发而长期困扰临床。该亚型常伴有CARMA1-BCL10-MALT1（CBM）信号体的异常激活，导致NF-κB通路持续驱动肿瘤细胞增殖与存活。尽管已有针对MALT1蛋白酶活性的抑制剂进入临床试验，但其仅能部分阻断信号传导，且可能引发免疫失衡相关的炎症毒性。因此，开发更全面、更安全的靶向策略成为研究焦点。
近期发表于《Journal of Clinical Investigation》的一项研究1揭示了一种全新的治疗思路，通过小分子化合物直接干扰BCL10与MALT1之间的蛋白-蛋白相互作用（PPI），从而从根本上破坏CBM信号体的组装。研究人员利用结构生物学指导的虚拟筛选，成功鉴定出首个靶向该互作界面的小分子抑制剂M1i-124。该化合物不仅能有效抑制MALT1的双重功能（支架与蛋白酶），还能诱导BCL10和MALT1蛋白降解，在ABC-DLBCL模型中展现出强效且特异的抗肿瘤活性。这一发现不仅为难治性DLBCL提供了潜在的新药候选，也为其他依赖CBM信号的恶性肿瘤及自身免疫病开辟了新的干预路径。CBM信号体是B细胞受体激活后触发NF-κB信号的核心复合物，其中MALT1作为效应蛋白，通过与BCL10的相互作用发挥支架和蛋白酶双重功能。传统观点认为MALT1的死亡结构域（DD）与BCL10的CARD结构域结合，是两者的主要相互作用方式，但最新研究表明，在未刺激状态下，MALT1的两个串联Ig样结构域（Ig1-2）与BCL10之间存在高亲和力结合，提示这一区域可能是调控信号起始的关键节点。研究人员通过共免疫沉淀（co-IP）实验证实，仅包含Ig1-2结构域的MALT1片段即可高效结合BCL10，而单独的DD片段则几乎无结合能力。进一步分析显示，MALT1(Ig1-2)与BCL10的解离常数（KD）低至29 nM，表明其具有极高的结合亲和力。通过对晶体结构（PDB ID: 3K0W）的分析，研究团队识别出位于Ig1与Ig2交界处的一个深疏水沟槽，多个突变实验验证该区域氨基酸残基（如V189R、A203-A205、A257-A259）对BCL10结合至关重要。这一发现首次明确了MALT1上一个可成药的蛋白相互作用界面，为后续小分子抑制剂的设计提供了精确靶点。拓展阅读
CBM信号体（CARMA1-Bcl10-MALT1复合物）的异常激活是淋巴瘤发生发展的关键驱动因素，核心机制为NF-κB信号通路持续失控。在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的活化B细胞样亚型（ABC-DLBCL）中，CARMA1卷曲螺旋区常出现功能获得性突变，可解除其自抑制构象，无需PKCθ/PKCβ磷酸化即可自发寡聚化，进而持续驱动Bcl10丝状组装与MALT1激活，形成稳定CBM复合物并激活NF-κB。
在黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）中，染色体易位是主要异常形式，t(11;18)(q21:q21)产生的cIAP2-MALT1融合蛋白，其BIR结构域可增强MALT1蛋白酶活性，持续切割A20、RelB等NF-κB负调控因子，同时维持CBM复合物支架功能以招募TRAF6、IKK复合物，强化NF-κB信号；t(14;18)与t(1;14)易位则使MALT1、Bcl10基因紧邻Ig重链位点，导致二者过度表达，加速CBM复合物组装与NF-κB激活。
持续激活的NF-κB信号会异常调控淋巴细胞增殖、存活相关靶基因，促使其摆脱正常生长限制形成恶性淋巴瘤，而ABC-DLBCL对CBM介导的NF-κB信号高度依赖，印证了CBM信号体异常在淋巴瘤发病中的核心作用2。
图1：CBM信号体组装模型及潜在的抑制方法
M1i-124：首个靶向BCL10-MALT1 PPI的基于上述结构信息，研究团队采用Discovery Studio 3.5平台中的LibDock模块，对ChemDiv数据库中300万种化合物进行虚拟筛选，并结合Lipinski五规则过滤，最终获得9个候选分子，其中7个可商业化获取。在这些候选物中，仅M1i-124在TMD8细胞（一种MALT1依赖型ABC-DLBCL细胞系）中显著诱导凋亡并降低细胞活力。表面等离子共振（SPR）实验确认M1i-124能与全长MALT1结合，KD值为2.96×10-4 M，证明其具备直接靶向能力。更重要的是，ELISA结果显示M1i-124及其类似物M1i-124d1可剂量依赖性地抑制MALT1与BCL10的结合，IC50分别为16 μM和34 μM，而对照化合物C741-0547则无此效应。此外，M1i-124不影响MyoD与Id1的结合，表明其作用具有特异性。这些数据共同确立了M1i-124为首个被报道的BCL10-MALT1蛋白相互作用抑制剂，代表了一类全新的精准治疗策略。图2：BCL10-MALT1相互作用模型以及M1i-124对CBM组装过程中的破坏作用M1i-124双重抑制MALT1功能并诱导蛋白降解M1i-124的作用机制远不止于阻断蛋白相互作用。在Jurkat T细胞中，该化合物可显著抑制抗CD3/CD28刺激诱导的RelB和N4BP1切割，效果与已知MALT1蛋白酶抑制剂哌卡嗪相当，同时还能减少IKKα/β磷酸化，说明其同步抑制了MALT1的蛋白酶和支架功能。在ABC-DLBCL细胞系TMD8和OCI-Ly3中，M1i-124同样有效抑制RelB切割和IκB磷酸化，并显著降低IL-6和IL-10的mRNA表达及分泌水平，这两者均为NF-κB下游促生存因子。尤为引人注目的是，M1i-124处理72小时后，可导致BCL10和MALT1蛋白水平显著下降，而对照化合物或哌卡嗪均无此效应。这种蛋白丢失呈时间与剂量依赖性，且不伴随mRNA下调，反而出现反馈性上调，提示其机制源于蛋白稳定性破坏而非转录抑制。由于BCL10与MALT1互为稳定伴侣，一旦相互作用被阻断，二者均易被泛素-蛋白酶体系统降解。这一“间接降解”效应解释了为何细胞内功能抑制的IC50（0.5–1.3 μM）远低于体外PPI抑制的IC50（16 μM），极大增强了其生物活性。本研究成功鉴定了首个靶向BCL10-MALT1蛋白相互作用的小分子抑制剂M1i-124，突破了以往仅针对MALT1蛋白酶活性的局限，实现了对CBM信号体更彻底的抑制。其独特之处在于不仅能阻断MALT1的双重功能，还可诱导关键蛋白降解，从而在ABC-DLBCL模型中实现强效且特异的抗肿瘤效果。动物实验显示M1i-124具有良好药代动力学特征和安全性，未见明显器官毒性或免疫紊乱，提示其可能规避现有MALT1蛋白酶抑制剂所面临的自身免疫风险。然而，该研究仍存在一定局限：目前尚无关于M1i-124在人体内的药动学数据；其口服生物利用度有待提升（分子量偏大、TPSA较高）；且尚未明确其是否适用于携带特定突变（如BCL10截短）的患者群体。展望未来，随着更多结构导向的PPI抑制剂涌现，我们有理由相信，这类“源头阻断”策略将在精准血液肿瘤治疗中扮演越来越重要的角色，甚至拓展至自身免疫性疾病领域。参考文献
1.Kang H, et al.J Clin Invest. 2025;135(8):e164573. Published 2025 Apr 15.
2.Yang C, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(2):175-183.
歆语健康发布于 3周前
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