BTK（Bruton酪氨酸激酶）作为B细胞受体（BCR）信号通路的关键节点，在PCNSL的发生发展中起核心作用，尤其是携带CD79B和/或MYD88 L265P突变的患者，其肿瘤细胞对BCR信号高度依赖，因而成为理想靶点。第一代BTK抑制剂依鲁替尼因其可快速穿透血脑屏障（约0.29小时达中枢病灶），并在脑组织中达到较高浓度而备受关注。

一项Ib期研究纳入18例初诊或复发/难治性PCNSL患者，使用依鲁替尼单药治疗后，94%患者肿瘤体积缩小；在后续联合利妥昔单抗、替莫唑胺等方案中，可评估患者的完全缓解率达86%。另一项剂量递增研究显示，依鲁替尼联合大剂量甲氨蝶呤和利妥昔单抗用于复发/难治性PCNSL，客观缓解率高达77%，中位无进展生存期4.6个月，且安全性可控。值得注意的是，该疗效优于系统性复发/难治DLBCL（25%），提示PCNSL可能对BTK抑制剂更具敏感性。

免疫微环境重塑：

来那度胺与PD-1抑制剂双线并进

PCNSL具有典型的免疫逃逸特征，肿瘤微环境中存在大量表达PD-1的T细胞浸润淋巴细胞（TILs）和表达PD-L1的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），形成高度免疫抑制状态，高PD-1表达与较差总生存相关。这一机制为免疫调节剂和免疫检查点抑制剂的应用提供了理论基础。

来那度胺作为第二代免疫调节药物，可通过刺激T细胞和NK细胞扩增、抑制NF-κB通路及拮抗IRF4/MYC促生存信号发挥多重抗肿瘤效应。法国多中心II期研究显示，来那度胺联合静脉利妥昔单抗治疗复发/难治性PCNSL（含眼内淋巴瘤），缓解率达70%，中位无进展生存约8个月，总生存约19个月。另有小样本研究提示，来那度胺作为挽救治疗后的维持方案，可使部分患者维持完全缓解超过2年，展现其巩固治疗潜力。

CAR-T细胞疗法作为血液系统肿瘤领域的革命性手段，正逐步拓展至PCNSL领域。尽管早期因担心细胞因子释放综合征（CRS）、CAR-T相关脑病综合征（CRES）和神经毒性而被排除在多数试验之外，但随着技术优化，越来越多研究开始纳入CNS受累患者。

目前已有多项临床研究报道CD19-CAR-T在PCNSL/SCNSL（继发性中枢神经系统淋巴瘤）中的应用。一项临床试验报告1例SCNSL患者在接受CAR-T治疗后，脑部病灶消退并维持完全缓解达12个月，且未发生CRS或CRES。一项纳入8例SCNSL的回顾性队列研究显示，CAR-T治疗后2例达完全缓解，2例部分缓解，仅轻微神经毒性，无需药物干预。一项I/II期试验显示，CRA-T治疗在12例R/R PCNSL中总体有效率为58.3%，完全缓解率达50%，3例持续完全缓解且无危及生命事件。

拓展阅读

液体活检技术正在为PCNSL的精准管理开辟新路径。PCNSL作为罕见且侵袭性强的非霍奇金淋巴瘤，传统诊断高度依赖立体定向脑活检这一有创手段，尽管其诊断准确率达73%-97%，却存在血肿、癫痫等并发症风险（约1%患者出现活检相关死亡），且诊断流程耗时易导致治疗延迟；而常规无创手段如脑脊液（CSF）细胞学、流式细胞术敏感性极低（分别仅13.3%、23.3%），难以满足临床需求。

液体活检通过分析体液中肿瘤衍生标志物，为PCNSL提供了无创、精准的诊断路径。其一，针对CSF中循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测，尤其是MYD88突变（PCNSL中检出率58%-86%，以L265P突变为主），与IL-10联合检测时可将诊断敏感性提升至94%、特异性达98%；其二，CSF中特定microRNA（如miR-21、miR-19b、miR-92a组合）的诊断准确性优异（敏感性95.7%、特异性96.7%），且能动态反映PCNSL治疗响应与疾病状态，助力治疗监测；此外，液体活检还可克服传统组织活检的局限性，通过获取多部位肿瘤衍生的“循环”核酸，全面呈现肿瘤异质性下的分子特征，避免单一组织取样的代表性不足问题²。尽管液体活检相关检测仍需标准化验证，但已成为突破PCNSL诊断困境、推动其向无创化、精准化诊疗发展的关键技术方向。

PCNSL的治疗正经历从“化疗主导”向“靶向+免疫”范式的深刻转变。BTK抑制剂（如依鲁替尼、奥布替尼）凭借良好的中枢渗透性和显著疗效，已被NCCN指南推荐用于复发/难治性患者；来那度胺和PD-1抑制剂则通过重塑免疫微环境，展现出高缓解率和良好耐受性；CAR-T疗法虽处探索阶段，但初步数据显示其在控制中枢病灶方面的可行性与安全性正在提升。

参考文献

1.Yang C, et al.Front Immunol. 2025;16:1438001. Published 2025 Feb 18.

2.Baraniskin A, et al.Cancers (Basel). 2021;13(11):2665. Published 2021 May 28.