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深度访谈｜张小涛教授：肺癌同步放化疗期间的不良反应管理是保障治疗效果的关键

歆语健康发布于 3月前

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导语

肺癌作为全球范围内发病率和病死率双高的恶性肿瘤，严重威胁着人类健康，其治疗一直是医学领域的研究重点。同步放化疗在肺癌治疗中占据重要地位，而免疫检查点抑制剂的出现更是为肺癌治疗带来了新的曙光。然而，联合治疗虽有显著疗效，却伴随着诸多不良反应，如恶心呕吐、中性粒细胞减少症等，给患者带来极大痛苦，也让临床医生面临挑战。那么，肺癌联合治疗现状究竟如何？面对不良反应又该如何应对？本期歆语SPENCER非常荣幸地邀请到了康复大学青岛中心医院张小涛教授，让我们跟随张小涛教授的专业解读，一同深入了解肺癌治疗的关键要点。

问题一

目前，同步放化疗在肺癌治疗中的应用现状是怎样的？与此同时，免疫检查点抑制剂（ICI）作为治疗肺癌的新型药物正在改变肺癌的治疗格局，那么放疗或同步放化疗与免疫治疗联合策略目前又有哪些进展？

肺癌是目前中国乃至全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80%~85%¹。根据2025版CSCO指南推荐，同步放化疗（CCRT）已成为不适宜手术的IIA-IIB期NSCLC的标准治疗方案，同时也是IIIA-IIIB期患者（无论手术可行性）的重要根治性治疗选择²。与此同时，国内研究数据也进一步证实，与序贯放化疗相比，同步放化疗能显著延长晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），差异具有统计学意义（p＜0.05）³。在这项随机对照研究中，序贯放化疗组患者的PFS为12.77个月，同步治疗组患者则为17个月；在生存时间方面，两组患者的生存时间分别为17.27个月和25.15个月，此外，同步放化疗治疗组患者的1年总生存率也同样显著更高，达到38%，对照组即序贯治疗组这一数值仅为26%。当然能够进行同步放化疗的患者比进行序贯放化疗的患者是基础条件更好，所以同步放化疗和序贯放化疗患者的先天条件本身就存在差异，不仅是治疗干预手段存在差异。

尽管同步放化疗（CCRT）显著改善了肺癌患者的近期疗效，但长期生存获益仍不尽如人意，5年生存率仅维持在15%-30%的较低水平¹。以PACIFIC研究为例，不可切除的III期NSCLC患者在完成同步放化疗后接受了ICIs维持治疗，显著延长了患者的5年总生存率（OS）（42.9% vs 33.4%），这一研究结果被认为是肺癌治疗领域的里程碑式突破⁴。另一项涉及161例NSCLC患者的研究则显示，在预后较差的脑转移肺癌患者中，与接受化疗联合脑放疗相比，接受ICIs联合脑放疗的患者表现出显著更长的总生存期（OS），分别为17.17个月和34.80个月（P = 0.005）⁵。

整体而言，免疫检查点抑制剂（ICIs）与放疗或同步放化疗的联合应用，具有较好的协同增效作用，尤其是在不可手术肺癌患者中显示出显著优势，成为当前肺癌研究领域的热点⁶。目前，如何将ICIs与放疗或同步放化疗联合应用实现协同增效也越来越受到人们的关注。

问题二

虽然ICI与放疗的联合应用展现出良好的治疗潜力，但在实际操作中，临床医师面临着诸多疑惑和挑战，能否请你简单谈一谈？同时您认为在临床实践中可以如何更好地平衡疗效与安全性？

不论是同步放化疗还是联合免疫治疗，都有可能导致多种不良反应的发生，包括胃肠道反应（如恶心呕吐）、血液学毒性（如中性粒细胞减少症）和放射性肺炎、心脏毒性等，并且由于放疗或同步放化疗联合免疫治疗的协同效应还可能进一步增加患者不良事件的发生风险，如放射性肺炎、免疫相关皮疹等^4,7。在前面提到的PACIFIC研究中，尽管联合治疗策略给患者带来了显著的治疗获益，但不良反应发生率也同样居高不下。在这项研究中，ICIs治疗相关不良反应包括疲劳、皮疹、肺炎等，严重不良事件（≥3级）的发生率约为30%。

放射性肺损伤是NSCLC免疫联合放疗中最常见的毒性反应。以LAURA研究为例，这项国际多中心III期随机对照研究纳入了216名III期不可切除的EGFR突变NSCLC患者，所有患者在放化疗后疾病未出现进展，随后随机接受奥希替尼或安慰剂治疗⁶。尽管奥希替尼组的中位无进展生存期（PFS）显著较长（39.1个月 vs 5.6个月，P<0.001），但在安全性方面，奥希替尼组的不良反应发生率明显更高，两组患者中≥3级不良反应发生率分别为35.0%和12.0%，其中放射性肺炎的发生率分别为48.0%和38.0%。由此，免疫检查点抑制剂与胸部放疗联合使用可能增加肺损伤的风险，临床应积极评估患者的危险因素（如肺V5剂量体积参数），并优化放疗计划，尽量减少对正常肺组织的损伤。对于症状性放射性肺炎，临床通常推荐使用糖皮质激素治疗，但长期使用可能增加感染风险，因此在治疗过程中还应注意不良反应的预防和管理。

总的来说，针对放化疗联合免疫治疗引发的不良反应，应尽早建立多学科协作机制，实施全程动态管理，以提供更精准有效的治疗方案和对症治疗。并且，随着研究的深入和样本量的扩大，肺癌治疗模式有望更加精准化和个体化，特别是在获益人群筛选、严重不良反应人群识别以及联合治疗模式的优化方面。

问题三

针对发生率高达70%以上的恶心呕吐，临床如何实现精准有效的管理？

恶心呕吐（CINV）是CCRT的常见不良反应，严重影响患者营养摄入和治疗依从性，预防性用药是控制恶心呕吐的关键⁸。目前临床常用的预防性用药方案主要包括皮质类固醇（如地塞米松）、5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）和NK-1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）的三联方案，或在此基础上联合奥氮平的四联方案。然而，这些传统方案存在明显的局限性：一方面多重药物联用明显降低了患者的用药依从性，另一方面临床数据显示，即便采用这些预防措施，仍有高达71.4%和57.3%的患者分别出现恶心和呕吐症状⁹。

针对上述临床困境，奈妥匹坦帕洛诺司琼（NEPA）作为一种口服复方制剂，通过结合NK-1 RA奈妥匹坦和5-HT3 RA帕洛诺司琼，实现了双重机制的协同增效。其独特之处在于：首先，通过同时阻断急性和延迟性CINV的关键通路，实现了更全面的症状控制；其次，在分子水平上，两种成分的协同作用可显著增强对P物质与NK-1受体信号通路的抑制作用，并对NK-1受体内化产生叠加效应。这种创新的药物组合通过简化给药方案（单次给药即可覆盖整个化疗周期）大大改善了医患双方的用药依从性。近年来，含NEPA的药物方案已获得国内外多部权威指南的推荐，成为CINV预防和管理的重要选择¹⁰。

问题四

中性粒细胞减少症等血液学毒性同样也是CCRT的常见不良反应，那么对于中性粒细胞减少症目前临床又有哪些有效管理措施？

中性粒细胞减少症是同步放化疗中最常见的血液学毒性¹¹。循证医学研究显示，接受同步放化疗的肺癌患者中，3级及以上的白细胞减少和粒细胞减少的总体发生率分别高达70%和71%⁷。此外，一项涉及2728例早期或局部晚期（I~III期）NSCLC患者的荟萃分析表明，与单纯放疗或序贯放化疗相比，同步放化疗显著增加了中性粒细胞减少症的发生风险，分别是单纯放疗的3.53倍和序贯放化疗的1.18倍¹¹。

粒细胞刺激因子（G-CSF）类药物是临床预防和治疗中性粒细胞减少症的关键药物。传统的短效重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）半衰期较短，约为3.5小时，患者在一个治疗周期内需要反复多次注射。而长效聚乙二醇修饰的重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）具有更长的半衰期，平均可达47小时，每周期仅需给药一次，极大减少了患者的注射频率，缓解了患者的治疗负担，从而提高了治疗依从性。在目前已上市的多种长效G-CSF中，相比于其他采用约20kD直链结构的长效G-CSF，拓培非格司亭经过40kD Y型PEG结构修饰，半衰期更长，可达56.9~90小时。此外，拓培非格司亭的免疫原性较低，抗药抗体（ADA）发生率仅为0.7%，明显低于培非格司亭（0.77%）、新瑞白（3.20%）和艾贝格司亭α（4.6%）^12,13，这一优势使其更适合用于多药联合的长期治疗方案，进一步降低了疗效降低的风险。

根据我国的相关共识，对于接受FN中危同步放化疗方案的患者，应该在进行充分的风险评估后，谨慎考虑预防性使用长效G-CSF。既往一项回顾性、队列对照研究对肺癌患者使用长效G-CSF的疗效和安全性进行了评估¹⁴，研究发现，接受FN中危同步放化疗方案（依托泊苷100mg/m²+顺铂40mg/m²+同步放疗60Gy/30次）的小细胞肺癌（SCLC）患者预防性使用长效G-CSF后显著降低了3~4级中性粒细胞减少症（研究组23.75% vs. 对照组67.5%，p＜0.05）和FN（2.5% vs. 16.25%，p=0.003）的发生率，并且不会增加患者放射性肺炎和食管炎等其他不良反应发生率。另一项III期研究进一步验证了拓培非格司亭的良好疗效与安全性，在这项研究中，与rhG-CSF相比，NSCLC患者使用拓培非格司亭不仅可缩短4级中性粒细胞减少持续时间（缩短0.14天），还可降低患者中性粒细胞减少性发热（FN）的发生率（0% vs. 2.3%）¹⁵，这些证据均表明，拓培非格司亭等长效G-CSF在中性粒细胞减少症的管理中具有重要临床价值。

问题五

尽管目前已有切实有效的管理和干预措施应对肺癌患者同步放化疗或放疗联合免疫治疗导致的多种不良反应，但总体情况仍不容乐观。针对这一问题，您认为应如何从预防入手或者优化治疗方式，从根本上减少发生风险或防止不良反应的发生？

在肺癌的治疗过程中，涉及同步放化疗序贯免疫治疗、化疗联合免疫治疗，以及针对Ⅲ期不可手术或Ⅱ期Ⅲ期可手术患者的诱导治疗、围手术期治疗等多种治疗方案。在此过程中，毒性管理至关重要。当采用多学科联合治疗或同时运用多种治疗手段时，主诊医生必须对治疗过程中产生的毒性不良反应进行全程管理。免疫治疗药物应用后，若患者脱离主诊医生的管理，极易出现免疫性肺炎、免疫性心肌炎等不良反应。一旦出现此类情况，患者可能因紧急就医而转至急诊科。然而，急诊科医生往往对这些新型药物的不良反应缺乏深入了解，这就极有可能导致误诊情况的发生，进而延误患者的治疗时机，严重时甚至会危及患者的生命安全。因此，在采用这些新型药物与传统治疗手段联合的治疗方案时，患者不能脱离主诊医生的管理。

对于所有接受放化疗联合免疫治疗的肺癌患者而言，治疗前的评估工作不可或缺。其中，肺功能评估尤为重要，需要对患者是否存在肺气肿、肺大泡等情况进行全面检查，同时还应仔细排查免疫相关疾病，如结节病以及其他免疫性炎症。这些评估内容对于后续开展免疫治疗起着关键作用。

此外，心肺功能评估同样不容忽视，特别是心功能评估。在治疗前，需要密切监控心肌酶水平，进行心脏彩超检查，并对心脑血管状况进行全面评估。在制定放疗计划时，还需充分考虑心脏及心脏血管的相关参数，如此才能实现多种治疗手段的优化组合，达到更好的治疗效果。

放疗技术的改进也是肺癌治疗中的关键环节。传统的放疗技术，如强调放疗靶区、长疗放疗靶区等方式，已逐渐向更加精准、精细的靶区定位方向转变。在放疗技术的选择上，也越来越倾向于采用立体定向体部放疗（SBRT）或改良的 SBRT 方式。这种转变能够更有效地保护患者的肺组织，使接受序贯免疫治疗的患者具备更好的肺部条件来承受后续治疗。这不仅是对患者肺功能的针对性保护，更是基于患者整体身体状况进行的全面考量，有助于进一步确保患者在治疗过程中的安全性。

同时，所有治疗过程中涉及的消化道毒性、血液学毒性也应成为重点关注对象。在治疗过程中，需前瞻性地采取措施保护患者的骨髓功能，积极处理可能出现的免疫炎症、粒细胞减少等情况。通过提前干预，能够在保证治疗强度的前提下，有效提高治疗效果，进而实现患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的进一步延长。

总结

在本次采访中，通过张小涛教授的分享我们了解到，免疫检查点抑制剂（ICIs）与放疗或同步放化疗联合有协同增效作用，可有效提升患者生存率，但联合治疗不良反应问题突出，会引发胃肠道反应、血液学毒性、放射性肺炎等多种症状，且协同效应可能增加不良事件风险。针对这些不良反应，应建立多学科协作机制进行全程动态管理。恶心呕吐（CINV）作为 CCRT 常见不良反应，严重影响患者，传统预防性用药方案有局限性，奈妥匹坦帕洛诺司琼（NEPA）通过双重机制协同增效，简化给药方案，成为CINV预防和管理重要选择。中性粒细胞减少症是同步放化疗最常见血液学毒性，长效聚乙二醇修饰的重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）可有效应对，拓培非格司亭因半衰期长、免疫原性低等优势，在多药联合长期治疗中表现出色，相关研究证实其在降低中性粒细胞减少症及FN发生率等方面效果显著。此外，为减少肺癌联合治疗不良反应风险，治疗前需全面评估肺功能、排查免疫相关疾病并评估心功能；放疗技术应向精准精细转变，采用如立体定向体部放疗（SBRT）或改良 SBRT 方式保护肺组织；同时要前瞻性保护骨髓，处理免疫炎症和粒细胞减少情况，从而保证治疗强度，提高疗效，延长患者PFS和OS。