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深度访谈｜陈文艳教授：化疗相关不良反应的临床挑战及其管理策略的优化——聚焦恶心呕吐与中性粒细胞减少症

歆语健康发布于 3月前

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导语

化疗作为肿瘤治疗的核心手段之一，在为患者带来生存希望的同时，也伴随着一系列不良反应的挑战。其中，化疗所致的恶心呕吐（CINV）与中性粒细胞减少症（CIN）因其高发生率、严重影响患者生存质量及治疗效果，成为临床关注的焦点。这两类不良反应背后隐藏着怎样的发生机制？当前的管理策略有哪些突破与局限？药物研发领域又有哪些创新进展？未来，我们该如何进一步优化支持治疗，让患者在治疗中获得更大获益？本期特邀权威专家陈文艳教授，从机制解析、临床管理、药物创新到未来趋势，全方位解读CINV与CIN的管理策略，揭示当前支持治疗的瓶颈与突破方向，为优化肿瘤患者的治疗体验与预后提供科学指引。

问题一

化疗是肿瘤治疗的重要手段，但据相关文献报道化疗在给患者带来治疗获益的同时可能导致多种不良反应，其中为什么要重点关注恶心呕吐和中性粒细胞减少症，这些不良反应会给患者带来哪些负面影响？

化疗作为恶性肿瘤的重要治疗手段，在延长患者生存期、提高治愈率方面发挥了关键作用，但也伴随着多种不良反应的发生，其中化疗导致的恶心呕吐（CINV）和中性粒细胞减少（CIN）最为常见和严重。据统计，超过70%的接受抗肿瘤治疗的患者会经历不同程度的恶心和呕吐¹；而在中性粒细胞减少症方面，尽管中性粒细胞减少症的发生率因化疗方案不同而异，但权威共识强调，中性粒细胞减少仍然是最常见的血液学毒性之一²。

整体而言，化疗相关的恶心呕吐与中性粒细胞减少不仅发生率较高，而且还是影响患者生存质量与治疗疗效的关键因素。例如，CINV可能引发脱水、电解质紊乱及营养不良，甚至对心理状态产生负面影响，增加焦虑与抑郁的风险；而CIN则可能增加患者感染风险，引发中性粒细胞减少性发热（FN），严重时还可危及患者生命。与此同时，持续的恶心反应或频繁的感染事件可能导致患者对治疗产生恐惧或抵触情绪，从而影响其治疗依从性和整体生活质量。这些不良反应不仅可能延长患者的住院时间、增加医疗成本，还可能迫使临床医生减少药物剂量或推迟给药时间，进而导致抗肿瘤治疗强度的降低，最终影响患者的治疗结局与长期预后^1,2,3。因此，积极识别并有效管理CINV和CIN，对于优化支持治疗、减轻患者负担具有重要意义。

问题二

化疗相关的恶心呕吐（CINV）和中性粒细胞减少症（CIN）的发生机制分别是什么？能否请您简单介绍一下？

了解化疗相关不良反应的发生机制，有助于更加精准地制定和选择预防与干预措施，从而最大程度地减轻患者的不适反应，提高治疗依从性，确保化疗的顺利进行和疗效的实现。

虽然CINV和CIN临床表现不同，但从本质上看，它们都源于化疗药物对正常细胞及生理功能的影响。CINV的发生机制主要与神经递质的异常释放及其信号通路的激活有关。具体而言，化疗后24小时内出现的急性期CINV主要由5-羟色胺（5-HT3）介导，主要由于化疗药物刺激胃肠道嗜铬细胞释放血清素，进而激活脑干呕吐中枢所致；而延迟性CINV多发生在化疗后24至120小时之间，与多种化疗药物相关，主要由神经激肽1（NK1）受体通路介导，P物质在其中发挥关键作用⁴。中性粒细胞减少症则主要由于骨髓抑制性化疗药物对骨髓造血干细胞的损伤和抑制，从而导致中性粒细胞绝对计数的下降，值得注意的是，中性粒细胞减少症的发生风险与中性粒细胞降低的程度还与化疗药物的种类与剂量密切相关²。因此，深入理解CINV和CIN的具体机制，有助于实现个体化支持治疗、提高患者总体治疗获益。

问题三

CINV和CIN的发生机制涉及复杂的神经生理与造血系统紊乱，针对性地进行有效管理是提升治疗安全性与临床疗效的关键。那么，目前针对上述不良反应有哪些有效的管理策略？而当前支持治疗又存在哪些局限性和未被满足的临床需求？

有效管理CINV和CIN的关键都在于“预防性用药”^1,2，简而言之便是通过科学的风险评估与合理的药物选择在化疗开始前实现精准干预。目前，国内外权威指南均主张在化疗前对患者进行系统性的风险评估和分级，以决定是否实施一级预防干预，并据此选择具体的干预策略。例如，《2023版中国肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识》建议，对于FN发生率≥20%的患者，可优先使用PEG-rhG-CSF（长效G-CSF）进行预防；而在CINV的管理上，指南推荐依据化疗方案的致吐风险等级（高度、中度、低度、轻微）以及患者自身因素（包括既往CINV史、合并症、对止吐药物的耐受性等）制定个体化止吐方案，实现分层干预。

在药物干预方面，止吐药物（如5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂）和G-CSF类药物的广泛使用，极大提升了CINV和CIN的管理水平，相关评估工具和治疗共识也在不断完善，但在实际临床操作中仍面临诸多挑战。研究显示，当前医务人员对CINV的指南依从性普遍较低，大型观察性研究指出，仅有23%的患者在急性与延迟期使用的止吐方案完全符合MASCC/ESMO建议。此外，复杂的止吐方案也有可能降低患者的用药依从性⁴。

类似的问题也出现在G-CSF的应用中，例如部分临床医生未能及时识别CIN/FN高风险人群，导致未及时启动一级预防，延误了最佳干预时机，进而增加患者感染和FN风险。此外，部分患者对CIN的危害认知不足也可能影响其接受规范化临床干预的意愿和最终的治疗效果。除此以外，患者之间的个体差异、治疗方案的不断更新以及药物组合的日益复杂等，也对支持治疗提出了更高的适应性要求，如何平衡指南推荐与个体特征、如何提升医患双方的依从性与认知水平，都是当前支持治疗领域亟需关注和解决的临床难题。

问题四

针对CINV和CIN的支持治疗策略，目前在药物研发和优化方面取得了哪些进展？

近年来，随着对CINV与CIN机制认识的不断深入，相应的支持治疗药物也在持续更新和优化，新型止吐药物和长效G-CSF的引入有望推动CINV与CIN的管理向更加精准化、个体化的方向发展，从而进一步提升治疗安全性与患者获益。

在CINV方面，经典的三联止吐方案（5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂和地塞米松）已被多部国际指南推荐用于高度致吐性化疗（HEC）及部分中度致吐性化疗（MEC）患者^4,5。其中，奈妥匹坦帕洛诺司琼（NEPA）作为首个固定剂量的复方制剂，近年来凭借其疗效优异与用药简便的双重优势，在临床实践中逐渐得到广泛应用。研究显示，口服NEPA单药即可有效预防CINV，并且当NEPA与地塞米松联合使用组成“三联方案”时，还可在维持止吐疗效的前提下，适当减少地塞米松的剂量，从而可能降低地塞米松相关不良反应⁵。新近的一项II期研究进一步证实⁶，NEPA联合地塞米松和/或奥氮平在HEC和MEC患者中均可有效预防CINV，治疗期间患者“完全缓解率”（定义为无呕吐并且未使用其他治疗药物）分别达到76%和79%。

在CIN及FN的管理方面，G-CSF类药物的优化也取得重要突破。以拓培非格司亭为代表的新一代长效G-CSF经过全面的迭代升级，较传统短效G-CSF（rhG-CSF）的半衰期明显延长，虽然二者作用机制相同，但更长的半衰期使得长效G-CSF在一个化疗周期中仅需使用一次，避免了短效G-CSF需要重复多次注射的局限，更具临床使用优势。一项Meta分析还表明⁷，与短效G-CSF相比，长效G-CSF不仅可显著降低FN的发生率（p=0.0002），还可减少III/IV度中性粒细胞减少的风险（p＜0.0001）。而在现有多种长效G-CSF制剂中，拓培非格司亭经过全面改构升级，不仅半衰期更长，而且生物活性更高、结构更稳定，临床使用中，所需剂量仅为同类产品的三分之一（2mg）便可达到相同疗效，同时还潜在降低骨髓过度动员的风险。

尽管药物优化一般也会带来成本负担相应的问题，但实际上，考虑到这些药物可能带来的多种额外收益，如NEPA和长效G-CSF等药物在实际使用中还具有一定的经济学优势^2,8。

问题五

最后，在恶心呕吐和中性粒细胞减少症等管理方面，针对目前的支持治疗策略您认为可通过哪些方面进一步提高患者治疗的整体获益，能否简单介绍一下未来的发展和优化方向？

尽管目前在CINV和CIN管理方面已取得诸多进展，但从“指南制定”到“有效落实”之间仍存在较大差距。为实现更高水平的肿瘤支持治疗，未来还应聚焦于相关指南共识的规范化执行和个体化治疗策略的实施。首先，临床中需要进一步加强对现有指南与共识的推广和执行。目前多项研究均表明指南推荐与实际操作之间存在较大差距。例如，部分临床医生仍未能充分识别患者的CINV或CIN风险，导致一级预防未能及时启动，错失最佳干预时机。其次，个体化治疗也将是未来发展的重要方向。随着大数据和人工智能技术的快速发展，多种预测模型有望为CINV和CIN的不良反应风险提供更精准的量化评估⁹，辅助临床医生制定个体化的止吐或G-CSF使用方案，从而提高治疗效率与安全性。此外，还应鼓励开展真实世界研究（RWS）与患者报告结局（PRO）研究，通过更全面地评估治疗效果与不良反应情况，为药物经济学评价和政策制定提供真实数据支持。总之，未来在CINV和CIN的支持治疗中，相信随着指南的规范化执行和个体化管理策略的应用，患者的整体治疗获益与生活质量将得到进一步提高。

总结

化疗相关的恶心呕吐（CINV）与中性粒细胞减少症（CIN）是肿瘤治疗中需重点攻克的难题。从机制来看，CINV 与神经递质释放及信号通路激活密切相关，而CIN则源于化疗药物对骨髓造血功能的抑制。当前，预防性用药、风险分层管理及个体化方案是核心策略，以复方制剂奈妥匹坦帕洛诺司琼（NEPA）和长效G-CSF（如拓培非格司亭）为代表的新型药物的的研发与应用显著提升了治疗的精准性与便捷性。然而，临床实践中仍存在指南依从性低、医患认知不足、个体差异应对挑战等问题。

展望未来，推动指南规范化落地、借助人工智能优化风险预测模型、开展真实世界研究以完善疗效评估，将是提升支持治疗水平的关键方向。随着多学科协作与技术创新的深入，CINV与CIN的管理将更趋精细化，助力患者在化疗中减轻痛苦、提高治疗依从性，最终实现生存质量与预后的双重改善。