免疫耐受丧失是ITP发生和发展的基础

ITP的发病始于免疫耐受的丧失，表现为调节性T细胞（Tregs）、髓系抑制细胞（MDSCs）等抑制性免疫细胞功能缺陷。例如，活动性ITP患者的MDSCs数量减少且糖皮质激素受体（GR）表达降低，导致其免疫抑制功能受损。Treg缺陷进一步促进滤泡辅助性T细胞（Tfh）活化，驱动B细胞分化为产生抗血小板自身抗体（如抗GPIIb/IIIa、GPIb/IX）的浆细胞，这些自身抗体通过Fcγ受体介导血小板吞噬和补体激活，加速血小板清除。

值得注意的是，部分ITP患者缺乏可检测的自身抗体，其血小板破坏依赖CD8⁺T细胞的直接杀伤作用。终末分化效应记忆T细胞（TEMRA）在慢性ITP患者中克隆性扩增，通过分泌干扰素γ和颗粒酶B诱导血小板凋亡，与疾病难治性密切相关。此外，补体系统异常（如C3b包被血小板）在ITP中普遍存在，且补体激活程度与治疗应答呈负相关，提示不同亚型ITP的病理机制存在根本差异。

肠道菌群扰动是ITP异质性的关键驱动因素

现有研究显示，ITP患者肠道菌群呈现“有益菌减少、致病菌富集”的特征：拟杆菌门丰度下降，而变形菌门（如链球菌、假单胞菌）和厚壁菌门（如瘤胃球菌）增加。肠道菌群与免疫系统相互作用路径可能有以下几点：

1. 分子模拟与自身抗体诱导：肠道菌群通过抗原模拟触发自身免疫反应。例如，H. pylori 的CagA蛋白与血小板表面糖蛋白结构同源，激活B细胞产生自身抗体；乳杆菌属表达的β-半乳糖苷酶可促进雌激素重吸收，增强B细胞活性并诱导IgG Fc段半乳糖基化，进而通过补体依赖途径加剧血小板破坏。

2. 炎症因子与T细胞极化：革兰氏阴性菌释放的脂多糖（LPS）通过激活血小板TLR4受体，诱导血小板微颗粒（PMPs）释放。PMPs携带的miRNA和线粒体DNA可干扰骨髓巨核细胞功能，并通过诱导Th1/Th17细胞极化、抑制Treg细胞功能，破坏免疫平衡。此外，肠道致病菌通过TLR9途径诱导IL-6等促炎细胞因子分泌，驱动Th17细胞过度活化，与ITP的炎症恶性循环密切相关。

宏基因组学显示，拟杆菌属、乳杆菌属丰度与治疗应答正相关，而链球菌属、假单胞菌属与疾病活动度负相关。孟德尔随机化研究已确定7个微生物类群（如阿克曼菌、戈登氏菌）与ITP存在因果关联，有望作为风险预测标志物。结合代谢组学（如短链脂肪酸水平），可建立多维度菌群诊断模型。

现有研究多为横断面观察，缺乏纵向数据验证菌群因果性；动物模型与人类菌群差异显著，机制转化需谨慎。未来需通过多组学技术（基因组、转录组、代谢组）解析菌群-免疫-血小板相互作用的动态网络，并开展大规模临床队列研究验证菌群干预的安全性和有效性。

拓展阅读

TLR抑制剂可能成为ITP患者新的治疗选择

研究表明，ITP患者存在单核/巨噬细胞极化失衡和骨髓间充质干细胞（BMSCs）功能障碍。高迁移率族蛋白1（HMGB1）通过激活TLR4/MyD88信号通路，影响BMSCs的免疫调节功能，进一步加剧巨噬细胞向促炎性M1型的极化，导致血小板生成受损。在小鼠模型中，使用TLR4抑制剂可以恢复BMSCs的调节能力，减轻巨噬细胞极化失衡，改善血小板功能²。

TLR抑制剂虽然尚未应用于ITP的治疗，但其已经在多种自身免疫性疾病中显示出免疫调节作用的应用潜力，有望为ITP患者带来新的治疗选择。

总结

免疫性血小板减少症（ITP）的异质性长期困扰着临床医生和患者。近年来的研究逐步揭示，除传统的免疫耐受破坏、自身抗体生成和细胞毒性攻击等机制外，肠道菌群作为免疫调节的重要参与者，正在成为解读ITP复杂病理的重要突破口。菌群的失衡不仅影响T细胞极化、B细胞活性和补体系统的激活，还通过代谢通路、微粒释放、性激素调控等多个维度深度嵌入ITP的发生与进展之中。展望未来，肠道菌群或将成为ITP精准医疗的重要抓手。从诊断分型，到疗效预测，再到菌群移植、益生菌补充等干预手段的尝试，基于微生态调控的治疗策略有望为难治性ITP患者带来全新的解决方案。

参考文献

1.Schoenaker JM, et al Blood Rev. 2025 Jan;69:101252.

2.Liang Z, et al. Br J Haematol. 2024 Oct;205(4):1516-1531.