免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其发病机制主要涉及自身抗体介导的血小板破坏增加以及血小板生成减少。目前，ITP的治疗目标是提升并维持血小板计数在安全水平，减少出血风险，同时尽量降低治疗相关的不良反应。促使医疗领域加速对创新治疗方法的探索与突破。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂作为一类新型药物，在ITP治疗领域展现出了令人瞩目的潜力。2025年欧洲血液学会（EHA）年会，多项关于布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在免疫性血小板减少症（ITP）中应用的研究成果公布，为ITP的治疗带来了新的视角和希望。
BTK 抑制剂阻断B细胞活化及巨噬细胞吞噬的免疫信号通路BTK是一种胞内非受体酪氨酸激酶，在造血细胞尤其是B细胞和髓系细胞的发育、分化以及功能调节中发挥着核心作用。在ITP患者体内，异常活化的B细胞产生针对血小板抗原的自身抗体，这些抗体与血小板表面抗原结合后，通过Fcγ受体介导巨噬细胞对血小板的吞噬破坏，此过程中BTK信号通路被激活，参与调节B细胞的活化、增殖、抗体分泌以及巨噬细胞的吞噬功能。此外，BTK还可通过影响树突状细胞的功能以及T细胞的活化，间接参与ITP的免疫病理过程。研究表明，阻断BTK信号通路能够有效抑制自身抗体的产生和血小板的破坏，为BTK抑制剂治疗ITP提供了坚实的理论基础。1，2LUNA3研究长期扩展期数据验证Rilzabrutinib的疗效与安全性在LUNA3研究的长期扩展期（LTE）中，评估了Rilzabrutinib的疗效和安全性（摘要号：S310）。截至2024年9月1日数据截止，69例符合条件的患者进入LTE期，中位治疗持续时间为331天，依从性达99.6%。结果显示，患者在LTE期的血小板计数维持在较高水平，中位血小板计数在进入LTE时为113×109/L，且在76%的评估周次中血小板计数≥50×109/L或较基线翻倍（30-50×109/L）。同时，患者的身体疲劳和出血评分均有显著改善，68%接受伴随治疗的患者中，23%停用了伴随药物，仅接受Rilzabrutinib单药治疗，47%的患者皮质类固醇剂量减少超过50%，56%的患者减少或停用了TPO-RA。安全性方面，仅有16%的患者出现治疗相关不良事件，且均为1/2级，未出现≥2级的出血事件、严重不良事件或死亡。这表明Rilzabrutinib通过多重免疫调节作用，在LTE期能带来持续的血小板反应，改善患者症状，且安全性良好，多数患者可减少或停用伴随治疗。3图1：Rilzabrutinib在长期扩展期改善血小板计数（A）和身体疲劳（B）
性别、基线血小板计数以及治疗暴露是Rilzabrutinib更高反应率的关键因素一项针对LUNA研究的分析探讨了基线临床变量与Rilzabrutinib治疗血小板反应的关联（摘要号：PS2240）。研究纳入174例接受Rilzabrutinib治疗24周的患者，45%的患者达到总体缓解，38%的患者表现出持续缓解。单因素分析显示，女性、基线血小板计数≥15×109/L、未使用过TPO-RA或利妥昔单抗与总体缓解相关；基线血小板计数≥15×109/L、未使用过TPO-RA或脾切除与持续缓解相关。多因素分析表明，女性和基线血小板计数≥15×109/L是独立的临床因素，与总体和持续缓解相关。这提示基线血小板计数较高和治疗初治的患者可能对Rilzabrutinib有更高的反应率，早期使用该药物可能带来更好的临床获益。4图2：预测Rilzabrutinib治疗反应的单变量和多变量逻辑回归模型
Pirtobrutinib：新一代 BTK 抑制剂的探索Pirtobrutinib是一种高选择性、非共价、可逆的BTK抑制剂，具有优化的药代动力学特性，每日一次给药。其1/2期研究（NCT06721013）旨在优化成人初治原发性ITP患者的用药剂量（摘要号：PB3692）。研究分为1期剂量递增和2期剂量优化阶段，1期采用BOIN设计，从最低剂量开始评估安全性和耐受性，选择2期剂量；2期通过随机双盲对照试验，比较不同剂量与安慰剂的疗效，主要终点为稳定血小板反应率。目前该研究正在进行中，结果尚未公布，但其独特的作用机制和给药方式有望为ITP治疗带来新选择。5
拓展阅读：
泽布替尼联合CD20单克隆抗体：探索难治性ITP的新方案
一项旨在探讨泽布替尼与CD20单克隆抗体联合治疗难治性ITP的疗效、缓解持续时间和安全性的研究（摘要号：PB3686）。研究纳入19例慢性或持续性ITP患者，均接受过皮质类固醇治疗，多数患者有TPO-RA等其他治疗史。采用泽布替尼（160mg，每日两次，共12周）联合CD20单克隆抗体（375mg/m²，静脉输注一次）的治疗方案。结果显示，总体缓解率为55.5%，完全缓解率为22.2%，持续缓解时间为8个月。其中一名有40年病史的男性患者，血小板计数从基线15×109/L 升至179×109/L，并在后续6个月随访中维持完全缓解。对于无反应或复发的患者，使用罗普司亭治疗可达到完全缓解，且治疗间隔>7天。常见不良反应为与血小板计数不符的皮下出血（27%）。该联合疗法为难治性ITP提供了新的治疗思路，但仍需更大规模、多中心、随机对照临床试验进一步验证其疗效和安全性，并优化治疗方案。6
观点评述
2025年EHA公布的这些关于BTK抑制剂在ITP中的研究进展，展示了BTK抑制剂在ITP治疗中的潜力。BTK通过调控B细胞、巨噬细胞等免疫细胞功能，阻断自身抗体生成与血小板破坏。Rilzabrutinib通过多免疫调节实现持续血小板恢复，其长期数据进一步支持其有效性和安全性，临床因素分析显示女性、较高的基线血小板计数及较少的治疗暴露与较高的治疗缓解有关，提示其早期应用价值；新一代非共价高选择性抑制剂Pirtobrutinib的研究则拓展了BTK抑制剂的治疗格局；泽布替尼联合治疗为难治性患者带来希望。期待这些研究的进一步结果以及更多临床数据的涌现，为ITP患者提供更精准、有效的治疗方案。参考文献：
1.Leitinger DE, et al. Transfus Med Rev. 2022;36(4):239-245.
2.Kuter DJ, et al. N Engl J Med. 2022;386(15):1421-1431.
3.Waleed Ghanima，et al. EHA 2025. Abstract：S310
4.David Kuter，et al. EHA 2025. Abstract：PS2240
5.Catherine Broome，et al. EHA 2025. Abstract：PB3692
6.Wei Y，et al. EHA 2025. Abstract：PB3686
歆语健康发布于 1周前
收藏专家
