导语
在全球范围内，结直肠癌（CRC）已成为第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症死因。在我国，其发病率更是跃居第二位，仅次于肺癌。由于早期症状隐匿，约50%的患者确诊时已发生远处转移，导致预后极差，五年生存率不足15%1。随着精准医学的发展，KRAS、BRAF等分子标志物及微卫星不稳定性（MSI）状态对预后评估和治疗决策的指导价值日益凸显。其中，约10%的转移性结直肠癌（mCRC）患者存在BRAF突变，90%为恶性程度更高的V600E亚型——这类肿瘤常表现为低分化、黏液性特征，易转移至淋巴结和腹膜，且多见于老年女性，与MSI-H高度相关2。尽管靶向药物的引入为这类患者带来了生存获益，但临床实践中，肿瘤治疗相关血小板减少症（CTIT）发生率高达38%3，成为制约疗效的关键瓶颈。
病例概括
基本信息
患者女性，66岁
现病史：患者主诉因“便血3月余”于2024年3月就诊我院门诊，查体结果显示：下腹部轻压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及；肠镜及病理显示：直肠下端累及肛门见一环2/3周隆起溃疡性病变，病理符合直肠腺癌；基因检测显示：BRAF V600E突变，KRAS、NRAS野生型，MSS型，UGT1A1 6/6；直肠MR显示：直肠中下段癌，EMVI（+），MRF（+），伴直肠系膜筋膜内、直肠上动脉周围、双髂内多发淋巴结增大，双侧肛提肌粘连不除外；PET-CT结果显示：1、直肠远端管壁增厚，FDG代谢水平增高，符合恶性（直肠癌），注意阴道上段受累；2、双侧盆壁、髂血管走行区、腹膜后多发淋巴结FDG代谢增高，转移可能大；3、子宫FDG代谢水平增高，内膜癌可能大，建议宫腔镜检及病理检查；4、左下肺结节，FDG代谢增高，考虑转移；诊断性刮宫病理显示：（子宫内膜）结合病史及免疫组化，符合肠腺癌转移。
既往史：糖尿病5年余，否认高血压、冠心病、脑梗等。
个人史：否认吸烟、饮酒史。
家族史：无肿瘤家族史。
临床诊断
治疗过程
抗肿瘤治疗
2024年3月至5月行化疗联合靶向治疗，具体方案为“CAPEOX+贝伐珠单抗”4周期，疗效评价PR（部分缓解）；
2024年6月至8月继续行化疗联合靶向治疗，具体方案为“FOLFIRINOX+贝伐珠单抗”4周期，2周期治疗后疗效评价PR，所有4周期治疗结束后疗效维持PR；
2024年9月行直肠癌根治术（miles术）+全子宫切除及双侧附件+阴道部分切除术，肺转移暂不处理，术后病理显示：1、（直肠）符合化疗后改变，未见癌组织残留，局灶见低级别上皮瘤变，肿瘤退缩分级：0（完全反应）；2、肛门断端、直肠断端未见癌；3、肠系膜淋巴结N1、N2、N3反应性增生（0/4,0/4,0/2），左侧盆腔、右侧盆腔淋巴结反应性增生（0/2,0/5）；4、阴道壁受侵处未见癌组织，见粘液湖；5、萎缩性宫内膜，慢性宫颈炎，子宫平滑肌瘤；6、双附件未见特殊；疗效评价pCR（病理学完全缓解）；
支持治疗
患者经“CAPEOX+贝伐珠单抗”治疗后出现I度中性粒细胞减少和II度血小板减少，中性粒细胞计数（ANC）和血小板计数（PLT）分别为1.54×109/L和65×109/L，于2024年5月21日至27日给予重组人血小板生成素（rhTPO） 15000U+7500U qd 皮下注射共7天和重组人粒细胞刺激因子进行对症治疗，患者血小板计数于5月27日回升至108×109/L（图1）。
2024年6月至7月给予rhTPO和TPO受体激动剂进行二级预防，具体方案为：rhTPO 15000U d2-d6 皮下注射与海曲泊帕 5mg d2-d6 口服，治疗期间患者再次出现II度中性粒细胞减少症（ANC为1.2×109/L）和II度血小板减少（PLT为60×109/L），并且出现I度转氨酶升高（75U/L）和I度神经毒性，随后在7月至8月治疗期间分别进行了对症升白、保肝降酶和对症营养神经支持，相应不良反应均有所好转，但患者仍然出现了II~III度血小板减少（最低PLT为48×109/L）（图1）。
图1，患者血小板计数变化及用药方案
考虑到rhTPO联合海曲泊帕二级预防并未明显改善患者PLT，于2024年7月25日换用罗普司亭N01进行升板干预，具体方案为：罗普司亭N01 250-320ug 1次/周，患者PLT得到改善（图2）。
图2，患者血小板计数变化及用药方案
“FOLFIRINOX+贝伐珠单抗”治疗3周期后，患者PLT未得到有效改善，于7月25日换用罗普司亭N01进行升板干预，具体剂量为250μg，随后分别于8月1日和16日给予罗普司亭N01 320μg。
2024年11月至2025年3月维持治疗期间，给予罗普司亭N01 320μg 1次/周期 皮下注射进行预防性升板，化疗期间患者血小板维持在I度~正常范围内，并出现I度神经毒性。
治疗心得
本例患者确诊为IV期肠癌（cT4bN+M1）合并淋巴结转移、肺转移、子宫内膜转移。考虑到患者为初始潜在可切除的BRAFV600E突变型转移性直肠癌，虽然其预后较差，但仍有转化治疗机会，基于此，我们制定了以全身系统治疗为主的方案，旨在追求NED（无疾病状态）并延长生存期。在首次多学科团队（MDT）讨论后，我们选择采用“CAPEOX+贝伐珠单抗”方案进行4周期治疗，期间患者出现了严重血液学毒性，中性粒细胞计数（ANC）和血小板计数（PLT）分别为1.54×109/L和65×109/L，根据现行指南我们选择使用重组人血小板生成素（rhTPO）和重组人粒细胞刺激因子进行了对症治疗，患者PLT得到提升。
经第二次MDT讨论评估，患者对转化治疗反应良好，达到部分缓解（PR），整体耐受性也较好。为进一步提高治疗效果，我们尝试调整方案为“FOLFIRINOX+贝伐珠单抗”三药联合靶向治疗。同时考虑到患者在既往治疗中曾出现II度血小板减少（血小板计数最低≥50×109/L但＜70×109/L）并且伴有出血的高风险因素，我们在三药治疗期间选择采用rhTPO+海曲泊帕进行二级预防，但患者在治疗期间血小板计数并未得到有效提升，PLT最低降至48×109/L。为进一步平衡高强度化疗带来的疗效与出血风险，我们选择在第三周期化疗后换用作用于天然位点的长效TPO-RA罗普司亭N01进行升板干预，患者接受每周一次250–320 μg剂量的罗普司亭N01治疗后，血小板水平明显改善，化疗顺利完成，肿瘤标志物亦得到明显下降。随后，于2024年9月为患者实施根直肠癌根治术（miles术）+全子宫切除及双侧附件+阴道部分切除术，术后病理学评估结果为pCR（完全缓解）。
术后，结合患者意愿，我们自2024年11月至2025年3月期间继续给予靶向联合化疗进行维持治疗，并在此阶段使用罗普司亭N01作为血小板减少的预防措施，整个维持治疗期间，患者未再出现严重血小板下降，血小板水平维持在I度~正常范围内。
专家点评
化疗相关性血小板减少症（CTIT）是肿瘤治疗中的常见并发症，可导致出血风险增加、治疗延迟或剂量降低，进而影响患者生存获益4。在BRAF V600E突变转移性直肠癌的治疗中，高强度化疗虽然能提高转化率，但同时CTIT风险也会明显增加，传统升板药物（如rhTPO、小分子TPO-RA）在疗效和安全性上存在一定局限5。罗普司亭N01作为第二代长效TPO受体激动剂，其独特机制（四肽结构结合TPO受体，激活STAT通路）可高效促进巨核细胞增殖分化，每周一次给药即能实现稳定升板，且不经肝脏代谢，肝肾安全性更优。上述病例中，患者在三药联合靶向治疗期间反复出现难治性CTIT，换用罗普司亭N01后血小板得以有效回升，最终顺利完成转化治疗并达到pCR，进一步展示了其在平衡晚期直肠癌疗效与安全性中的关键作用。
专家点评
转移性结直肠癌的诊疗需重视多学科团队（MDT）的全程管理6，尤其在BRAF突变等预后较差的患者中，治疗方案的动态调整还有助于平衡患者的转化潜力与治疗毒性。上述患者通过MDT讨论，先后尝试了CAPEOX联合贝伐珠单抗与FOLFIRINOX三药联合靶向治疗的方案，尽管转化治疗疗效显著，但期间CTIT一度成为制约疗效的关键因素。在MDT模式下，罗普司亭N01的引入充分体现了其在个体化升板防治中的优势。首先，罗普司亭N01的长效机制可覆盖高强度化疗的整个周期，预防性使用能有效提升患者PLT、减少治疗中断；此外，与海曲泊帕等小分子TPO-RA相比，罗普司亭N01不经肝脏代谢，对肝肾功能无明显影响，更适合高度密集治疗策略下的合并用药。未来临床实践中，对于高出血风险或既往升板失败的患者，或许可优先考虑使用罗普司亭N01进行干预，必要时还可尝试联用小分子TPO-RA以进一步提高升板效果。
专家点评
上述病例中，患者使用rhTPO联合海曲泊帕后血小板计数仍低于50×109/L，换用罗普司亭N01后才得以有效改善，进一步印证了罗普司亭N01的强效升板能力。从结构上来看，罗普司亭N01的卓越疗效可能主要源于两个方面：一方面，Fc恒定区延长半衰期，可实现每周一次给药；另一方面，Fc恒定区形成的4肽结构域，可结合巨核细胞表面的TPO受体，激活其内源性通路促进巨核细胞产生血小板，从而促进巨核细胞的增殖、分化、成熟，实现高效升板。此外，其独特的代谢途径，经FcRn回收而非肝肾代谢，还避免了肝酶升高和药物相互作用，在联合贝伐珠单抗等抗血管生成药物时更具安全性优势。随着循证医学证据积累，罗普司亭N01或将成为CTIT治疗的新标准，尤其适用于需强化治疗的BRAF突变直肠癌等高风险人群。
专家点评
BRAF V600E突变型直肠癌患者通常预后不良，传统治疗手段疗效有限。然而，近年来多项研究已证实，靶向治疗药物的引入显著改善了该类患者的预后与生存获益。在此基础上，BRAF靶向药物与免疫检查点抑制剂联合治疗的潜力也逐渐显现。例如，近期有一项II期研究，纳入37例BRAF V600 E突变的CRC患者，患者接受了PD-1抑制剂萨特利珠单抗（PDR001）联合BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的三联方案。研究结果显示，PD-1联合BRAF/MEK抑制的三联疗法的确认客观缓解率（cORR）为25%，较既往BRAF/MEK双靶联合治疗的对照组（7%）提升三倍以上2。然而，此类多药联合方案往往伴随着较高的血液学毒性发生风险，尤其是严重血小板减少（CTIT），成为限制治疗持续性与患者依从性的关键因素。本例患者的成功转化经验提示，将新一代长效TPO受体激动剂罗普司亭N01纳入转化治疗策略，不仅可改善血小板水平、保障治疗连续性，也有望为高强度靶免联合方案的临床实施提供安全保障。
参考文献：
1.曾薇,等.中华全科医学,2025,23(01):31-35+147.
2.Chen S, et al. Cancer Biol Med. 2024;21(6):473-483.
3.Epstein R S, et al. Advances in therapy, 2020, 37: 3606-3618.
4.中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 等.中华医学杂志, 2023, 103(33): 2579-2590.
5.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南 2024版.
6.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南 2024版.
