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深度访谈｜周箴教授：肺癌治疗过程中如何有效应对ADC相关中性粒细胞减少等血液学毒性？

歆语健康发布于 1月前

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导语

随着抗体药物偶联物（ADC）在肺癌治疗中的应用日益增多，ADC药物作为一种新型靶向治疗手段，展现出了显著的临床效果，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，给患者带来了更多的治疗希望。然而，尽管ADC药物具有良好的治疗前景，但其潜在的不良反应，特别是中性粒细胞减少症等血液学毒性，仍然是影响治疗安全性的关键因素。研究显示，接受ADC治疗的肺癌患者中，≥3级中性粒细胞减少症的发生率可高达30%以上，且严重程度与感染、发热等风险密切相关。这一毒性不仅可能影响治疗进程，甚至可能危及患者生命。因此，如何在发挥ADC药物抗肿瘤优势的同时，有效管理其血液学毒性，成为临床医生亟待解决的问题。本期歆语SPENCER非常荣幸地邀请到了上海交通大学附属胸科医院肿瘤科周箴教授，针对ADC相关中性粒细胞减少等血液学毒性的发生机制及其管理策略，与大家分享她的经验和见解。

问题一

我国肺癌的疾病现状以及抗体药物偶联物在肺癌靶向治疗中的进展？

肺癌的发病率和死亡率均位居我国恶性肿瘤的首位，具体而言，2022年年龄标化的肺癌发病率达到40.78/10万，新发病例数达106.06万人，肺癌死亡率达26.66/10万，死亡例数达73.33万人^1,2。目前，肺癌的治疗仍主要依赖于化疗、靶向和免疫治疗，但总体而言肺癌治疗的进展是非常快速和显著的，特别是靶向治疗和免疫治疗的结合，为晚期肺癌患者提供了新的希望。抗体药物偶联物（ADC）作为一种创新的抗肿瘤治疗策略逐渐受到医学界的广泛关注，并且也是近年来肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一³。

例如，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，可显著改善HER-2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）³。在肺癌治疗领域，德曲妥珠单抗（T-DXd）则是首个被批准用于肺癌的ADC，并且先后经美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）等批准用于既往接受过全身治疗的HER-2敏感突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。芦康沙妥珠单抗则是另一种在肺癌领域获批适应证的ADC药物，并且在今年3月正式经NMPA批准用于治疗经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌成人患者。此外，还有多种ADC正处于临床研究或在研阶段，除ADC单药治疗外，ADC联合化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗策略也同样正在探索中。整体而言，ADC药物在肺癌治疗中已经展现出了巨大潜力，并且有望进一步改变肺癌治疗现状。

问题二

ADC药物的作用机制是什么？在肺癌患者治疗过程中会给患者带来哪些安全性问题？

ADC是靶向特定肿瘤细胞的单克隆抗体和细胞毒性药物的高效组合，可以通过将细胞毒性药物精准输送至肿瘤细胞减少对正常细胞的损害，已经成为实现肿瘤“精准治疗”的新选择⁴。ADC的结构通常包括三个关键部分：抗体、细胞毒性药物和连接子。其中抗体部分通常是高特异性的人源化单克隆抗体，能够特异性识别肿瘤表面抗原；细胞毒性药物则是发挥抗肿瘤疗效的关键部分，能够杀伤肿瘤细胞并抑制其生长，常用的细胞毒性药物包括微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂和免疫调节剂等；此外，连接子则负责将抗体与细胞毒性药物连接，其设计可能影响ADC的稳定性和药物释放机制，并且可分为可切割和不可切割两大类。基于此，ADC可以通过结合单克隆抗体的高特异性和细胞毒性药物的强效抗肿瘤作用，利用抗体，将细胞毒性小分子药物精准地运输至肿瘤细胞，细胞膜将该偶联物内化，并通过溶酶体裂解连接子，释放细胞毒性药物，最终实现精准治疗²。

基于上述作用机制，ADC药物同样可能导致多种化疗相关毒性，包括胃肠道反应、血液学毒性以及神经性毒性等。此外，ADC药物还可能导致间质性肺病（ILD）等较为少见的特异性不良反应⁵。因此，在ADC药物相关研究与临床应用过程中，如何平衡疗效与安全性是目前亟待解决的问题。

问题三

ADC药物导致多种不良反应的作用机制是什么？针对中性粒细胞减少症，临床有哪些有效管理办法？

整体而言，在实际使用ADC药物的过程中，临床医生在注重观察患者疗效的同时也要全程对患者的毒性反应进行有效管理。一般我们认为，ADC药物产生不良反应的发生机制主要与非肿瘤细胞的靶抗原特异性摄入、非肿瘤细胞的脱靶作用以及非肿瘤细胞的非靶抗原摄入这三个方面有关²。ADC相关的不良反应一直是我们需要重点关注的问题。一项荟萃分析中⁶，3127例肺癌患者在接受ADC药物治疗后所有等级不良反应（TRAE）发生率高达91.4%，并且在≥3级的严重不良反应中血液学毒性发生率最高，主要包括血小板减少症（15.71%）、中性粒细胞减少症（13.89%）和淋巴细胞减少症（10.34%）等。因此，在临床工作中，医护人员需要密切监测患者在ADC治疗期间的血常规情况，并且告知患者需重视血常规的变化，配合进行定期检查，通过及时、有效的干预保障患者治疗安全与治疗获益。近期发表的一项新型ADC治疗实体瘤患者的研究结果也表明，中性粒细胞减少症是发生率最高的血液学毒性⁷。这项I/Ib期研究结果显示，在治疗包括肺癌在内的实体瘤患者过程中发生≥3级不良反应的比例较高，其中，中性粒细胞减少症的发生率最高，达到31.7%，其次是白细胞减少症（29.5%）和贫血（25.0%）。值得注意的是，回顾性研究还进一步表明中性粒细胞减少症的严重程度与发热风险呈正相关，严重中性粒细胞减少症患者的发热风险最高可增加1.3倍⁸。

目前，临床针对肺癌患者中性粒细胞减少症及FN的干预措施主要以G-CSF类药物为主，在我国，除了传统的短效重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）外，长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）也已经应用了多年。既往涉及3493例成年实体瘤和淋巴瘤患者的荟萃分析显示，这些药物的预防性使用可有效降低患者FN的发生风险（RR=0.54，p＜0.001），对已经出现中性粒细胞减少的患者进行治疗性使用则可以有效提升患者中性粒细胞计数并且显著缩短患者FN持续时间。

问题四

在中性粒细胞减少的管理方面，以拓培非格司亭为代表的长效G-CSF有哪些使用优势？

不同的PEG-rhG-CSF由于聚乙二醇（PEG）分子量、结构和剂量的不同，在临床应用中的疗效与安全性也有所差异。相较于已上市的长效G-CSF大多采用约20kD的直链结构，拓培非格司亭（珮金^®）独特的40 KD Y型 PEG结构修饰，半衰期进一步延长，同时，拓培非格司亭还具有免疫原性低的优势，对疗效的影响更小^9,10。除此以外，独特的结构优势还使得拓培非格司亭生物活性更高、结构更稳定，临床使用中，在保证同等疗效的同时，拓培非格司亭更低的临床使用剂量还可降低患者的骨痛发生风险，临床使用更具安全性优势。

拓培非格司亭等长效G-CSF的使用在管理ADC药物相关的中性粒细胞减少症及FN发生可以做进一步探索，从而减少继发感染的风险，还能够保障患者生活质量，进一步改善患者的治疗体验。

问题五

针对目前ADC相关血液学毒性的管理现状和不足，未来可以从哪些方面去进一步完善，从而给患者带来更好的获益？

ADC药物在肺癌治疗中展现出巨大潜力，然而，其不良反应，特别是中性粒细胞减少等血液学毒性，仍是影响治疗安全性的重要因素。尽管目前已有较为系统的管理策略用于应对ADC相关的血液学毒性，但在临床实践中仍有进一步优化和完善的空间，以更好地保障患者的治疗安全与疗效。

以新近获批肺癌适应症的芦康沙妥珠单抗为例，尽管芦康沙妥珠单抗在EGFR突变非小细胞肺癌，TKI和化疗耐药患者中展现出显著的疗效。然而，进一步对安全性进行评估时我们可以发现，在所有556例接受芦康沙妥珠单抗治疗的患者中，最常见的不良反应便是血液学毒性，其中中性粒细胞减少症达61.7%，同时，中性粒细胞减少症还是发生率最高的≥3级不良反应，高达30.9%^11,12。与此同时，面对复杂的血液学毒性，还需要及时启动多学科会诊（MDT）机制，制定个体化的解决方案，对于III-IV度粒细胞减少患者可以考虑预防性使用长效G-CSF进行管理。

总体而言，近年来，ADC新型药物的研发为患者提供了更多的治疗选择，与此同时，对这些创新药物进行全程管理，将有助于提高患者的生存获益、进一步改善患者的生活质量。

总结

在本次采访中，通过周箴教授的分享我们了解到，尽管ADC药物为肺癌治疗带来了巨大的进展，但其伴随的血液学毒性，特别是中性粒细胞减少症，仍然是临床治疗中的一项重大难题。现有数据表明，中性粒细胞减少不仅发生率高，而且还与FN发生风险显著相关，严重影响患者的治疗安全性和依从性。因此，临床实践中应着重建立更完善的全程管理体系，对于高风险患者，可考虑使用拓培非格司亭预防性升白从而有效降低患者严重中性粒细胞减少的发生风险。此外，周箴教授还表示，在临床中加强患者教育，提高患者对血液学毒性的重视程度，使其了解并关注血液学毒性的早期症状、及时就医以获得有效干预同样至关重要。未来，随着新型ADC药物的研发及毒性管理策略的优化，我们有理由相信，患者治疗效果将得到不断提升，同时治疗相关的毒性反应也将得到更有效的控制，更多的肺癌患者将从这一创新疗法中获益。