ITP的发病机制与CD4⁺T细胞介导的免疫失调密切相关，主要表现为Th1/Th2、Th17/Treg、Th22、Th9及Tfh细胞的异常。Th1/Th2比例升高（以Th1极化为主）促进炎症反应，通过IFN-γ上调巨噬细胞FcγR表达，增强血小板吞噬作用，同时刺激B细胞产生抗血小板抗体。Tregs数量减少且功能受损（如FOXP3、CTLA-4、IL-10和TGF-β表达降低），导致对自身反应性T细胞的抑制不足，加剧免疫耐受缺陷。Th17细胞扩增与Tregs减少共同导致Th17/Treg比例失衡，其机制涉及IL-6、IL-21等细胞因子及PD-1/PD-L1通路异常，进一步促进炎症和自身抗体产生。Th22细胞通过分泌IL-22（与AhR高表达相关）协同Th1细胞参与疾病进展，而Th9细胞异常（IL-9及相关转录因子升高）可能通过调控Th17功能影响血小板破坏。

此外，Tfh细胞数量及功能亢进（伴随IL-21、Bcl-6、c-Maf和CXCL13/CXCR5轴上调）驱动生发中心B细胞活化，增加抗血小板抗体分泌。治疗上，糖皮质激素、脾切除术或靶向药物（如地西他滨、HDAC抑制剂）可通过纠正上述细胞亚群失衡（如恢复Treg功能、降低Th1/Th17比例或抑制Tfh细胞）改善临床症状。

图1.初始CD4+T细胞通过与抗原呈递细胞的相互作用，分化为多种活化的CD4⁺T细胞，分泌不同的细胞因子，参与针对血小板的免疫反应。在ITP中，这种CD4⁺T细胞的免疫失调是疾病特征。Th1、Th9、Th17和Th22细胞促进巨噬细胞吞噬、B细胞激活和细胞毒性T细胞（CTL）的毒性作用。Tfh细胞的过度活化导致生发中心（GC）扩大和浆细胞增多，增加抗血小板抗体分泌。Tregs的减少减弱了对免疫反应的控制，降低自我耐受，增强自身免疫反应，促进抗血小板抗体的产生。

CD8⁺T细胞

在ITP发病机制中的多重作用及治疗潜力

在ITP的发病机制中，CD8⁺T细胞通过多种途径参与血小板的破坏和生成障碍。除经典的抗体介导机制（如脾脏巨噬细胞吞噬抗体包被的血小板）外，约50%的ITP患者还存在非抗体依赖的病理过程。

研究表明，ITP患者的CD8⁺T细胞呈现Tc1型极化（表现为Tc1/Tc2比率升高），同时伴有IFN-γ和TNF-α水平增高以及Treg细胞减少，从而形成促炎微环境。这些细胞通过以下机制发挥作用：

1. 直接细胞毒性作用：通过穿孔素-颗粒酶途径及Fas/Fas-L系统诱导血小板凋亡，该过程受KIR家族负调控；

2. 促进血小板去唾液酸化：增强肝脏AMR受体介导的血小板清除；

3. 抑制巨核细胞成熟：通过MHCI类分子抑制巨核细胞成熟，导致血小板生成减少；

4. 免疫抑制失衡：CD8⁺Treg功能缺陷，进一步加剧免疫调控异常。

拓展阅读：

CD8⁺T细胞作为细胞免疫的核心效应细胞，在抗感染、抗肿瘤及免疫调节中发挥关键作用。其通过识别MHC-I分子呈递的抗原肽，直接杀伤感染或恶性细胞，并分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子增强免疫应答。然而，如何高效激活CD8⁺T细胞并克服其功能耗竭，一直是免疫治疗领域的挑战。

近期研究在CD8⁺T细胞介导的免疫调控方面取得重要进展。一项研究开发了一种新型疫苗佐剂SABER，通过靶向STING蛋白，促进抗原从细胞质向内质网的递送，显著提升了CD8⁺T细胞对肿瘤抗原的识别效率，为肿瘤治疗性疫苗的设计提供了新策略。此外，IL-21被发现能重塑PD-1⁺CD8⁺T细胞的功能，逆转其耗竭状态，并通过激活STAT1/STAT3信号通路增强抗肿瘤活性。这一机制为联合免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）提供了理论依据，有望改善黑色素瘤等难治性肿瘤的治疗效果。

图2.在免疫性血小板减少症（ITP）中，血小板破坏主要通过两种机制：抗体介导：自身抗体结合血小板后被脾脏巨噬细胞清除；以及T细胞直接杀伤：CD8⁺T细胞通过细胞毒性（穿孔素/颗粒酶）或促进肝脏清除去唾液酸化血小板。此外，CD8⁺T细胞抑制巨核细胞功能，减少血小板生成，而CD8⁺Tregs的缺失进一步加剧免疫失衡。部分患者即使抗体阴性，仍因T细胞介导的破坏导致血小板减少

ITP的遗传易感性与治疗差异

遗传因素显著影响原发性ITP的发病机制和治疗反应。研究表明，ITP患者存在TLR4、S100A8等基因表达异常，且T细胞共刺激/抑制分子（如CD28、PD1、CTLA-4）和细胞因子（如IFN-γ、IL-17）的基因多态性与疾病风险、严重程度及治疗敏感性相关。

例如，CTLA-4低表达变异导致Treg功能失调，而IFN-γrs2430561TT基因型与Th1/Th2失衡相关。CARD9rs4077515则可能通过促进Th2分化恢复免疫耐受。这些发现为ITP的精准筛查和个体化治疗提供了依据。

观点评述

ITP的发病原因错综复杂：一方面是自身抗体破坏血小板，另一方面当T细胞的数量异常也会导致T细胞功能失调，这样身体原本能耐受自身细胞的机制就会被破坏，血小板也就被更多地破坏掉。现在，ITP治疗方面也新出现的一些针对T细胞的治疗手段，像间充质干细胞、CTLA4-Ig这些，已经显示出治疗的潜力。另外，检测与T 细胞有关的基因，能帮助我们提前知道病情会怎么发展，也能指导治疗方案的制定。

虽然大家都知道 T 细胞在ITP发病里起了很重要的作用，但但仍有许多机制尚未完全了解。不过，只要研究一直做下去，T细胞相关的研究结果肯定能帮我们提前判断ITP的风险，给患者定制专属治疗方案，还能研发出更有针对性的新药，让ITP的诊疗迈向“量体裁衣”的方向发展 。

参考文献

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