歆语健康发布于 1月前
收藏专家免疫性血小板减少症（ITP）是一种异质性自身免疫性疾病，在成人和儿童群体中均有发病。由于缺乏特异性诊断测试，ITP只能通过排除其他导致血小板减少的病因来确诊。随着分子遗传学技术的发展，越来越多的研究表明，部分临床诊断为“难治性ITP”的患者实际上可能携带遗传性血小板减少症（IT）或原发性免疫缺陷综合征（PID）相关的致病性基因变异。而且，ITP通常被认为是获得性疾病，除了针对遗传性疾病的筛查外，基因检测在临床中并不常用。
在2025年的一篇临床研究中的数据显示，约11%的ITP患者存在致病性或可能致病性IT/PID基因突变，并深入探讨了基因检测在ITP诊断分型、治疗策略及预后评估的应用价值，为未来ITP的临床研究和精准干预提供了理论支持和研究方向。
基因测序与临床表型特征
在最初的80名患者队列中，参与者的临床表型呈现出显著异质性，包括治疗难治型和复发-缓解型两种主要表现模式。基因检测结果显示，11.3%（95%CI：5.3-20.3）的患者携带致病性或可能致病性（LP）变异，另有32.5%的患者检出意义未明变异 (VUS)。值得注意的是，变异检出率与年龄、性别无显著相关性，但在种族分布上存在差异：混合种族患者的变异检出率明显低于白人、黑人和亚洲人群。
图1.研究参与者和基因组测序方法。100kGP，100,000个基因组计划;NIHRRDC，美国国立卫生研究院罕见病联盟
图2.具有已识别变异的患者，按测序方法分层。该图显示了通过测序方法分层鉴定的变异，变异分布在测序方法中，突出了所有测序技术的临床效用
拓展阅读：
基因测序技术在临床诊断中的应用正深刻改变着现代医学实践。随着高通量测序技术的快速发展和成本降低，全基因组测序（WGS）、全外显子测序（WES）和靶向基因panel检测已成为临床诊断的重要工具。这些技术不仅提高了诊断效率，更重要的是实现了从表型诊断到基因型诊断的范式转变。在遗传性疾病诊断方面，基因测序技术显示出显著优势。研究表明，采用WES可对约25-40%的疑似遗传病患者做出明确诊断，而传统方法的确诊率不足10%。特别是对于临床表现复杂或非典型的病例，基因测序能有效突破表型限制，发现潜在的致病基因变异。
在肿瘤精准诊疗领域，基于NGS技术的肿瘤基因panel检测已成为临床常规。通过检测肿瘤组织中的体细胞突变，可以指导靶向药物选择、预测治疗反应和评估预后。例如，在非小细胞肺癌中，EGFR、ALK、ROS1等驱动基因的检测直接决定了治疗方案的选择。
最新数据显示，基于NGS的全面基因组分析可使约70%的晚期癌症患者获得具有临床意义的分子变异信息，其中约30%的患者能够匹配到靶向治疗或临床试验机会。
基因测序在感染性疾病诊断中也展现出独特价值。宏基因组测序（mNGS）技术无需预设病原体类型，可直接检测临床样本中的所有核酸序列，对罕见、新发或混合感染的诊断具有显著优势。研究表明，与传统方法相比，mNGS可将病原体检出率提高20-30%，且平均诊断时间缩短3-5天。在免疫缺陷患者、不明原因发热等复杂感染病例中，mNGS的诊断价值尤为突出。
在检测BPDG的患者中，10%的患者存在致病性或LP变异，涉及ANKRD26、ETV6、GP1BB等基因，且均为单等位基因变异。例如，携带GP1BB和TUBB1致病性变异的两名患者有血小板减少症家族史，部分患者对TPO-RAs治疗有反应，而对免疫抑制治疗无反应。此外，15%的患者携带BPDG的VUS，这些变异需要进一步研究来确定其致病性。
在检测PIDG的患者中，2名患者存在致病性或LP变异，分别是UNC13D的双等位基因变异和NOD2的单等位基因变异。其中一名携带UNC13D变异的患者，最初被诊断为ITP，后来发展为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），最终通过异基因造血干细胞移植成功治疗。
在15名接受PIDG测试的患者中确定了23个VUS。在STXBP2、DOCK8和LRBA基因中鉴定出8个VUS具有双等位基因遗传模式。未对这些变异进行分期以确定它们是否为反式而导致复合杂合子病。鉴定出VUS数量最多的基因是PLCG2。
图3. 测试和复制队列中被鉴定为致病性或 LP 变异患者比例
图4. 通过基因和 ACMG 分类鉴定的变异分布
ITP患者遗传变异谱验证及临床意义
为验证研究结果的可重复性，该试验建立了73例患者的独立验证队列。该队列通过英国NHS基因组医学服务接受检测，其中49例采用R15 PID基因panel，35例采用R90出血和血小板疾病（BPD）基因panel。结果显示，10%（95%CI：3.9-19.8）的患者携带致病性/可能致病性变异，与初始队列11%（95%CI：5.3-20.3）的检出率一致。
亚组分析发现：R15 panel组检出RAG1、NLRP12、NFKB1和CFI基因致病性变异（4例）；R90 panel组检出MYH9和ITGB3基因致病性变异（3例）。
这些结果不仅验证了初始发现的可靠性，同时扩展了对ITP患者遗传缺陷谱的认识。
图5. 测试和复制队列中根据基因和遗传模式鉴定出变异的患者人数。任何具有致病性或LP变异的基因都以红色字体显示
观点评述
基因测序可以显著改善患者的预后并指导慢性ITP患者的治疗决策。该文献系统论证了遗传测序在ITP诊疗中的价值，但其临床推广仍需解决检测标准化、功能性验证体系建立及多学科协作（如与临床遗传学家、生物信息学家合作）等关键问题。未来方向应聚焦于构建ITP特异性基因数据库，并通过真实世界研究验证分子分型对预后的预测价值，最终实现从“经验性治疗”到“机制驱动治疗”的跨越。未来的工作应侧重于将基因组数据与功能研究相结合，以更好地了解ITP的分子机制。通过改进靶向测序方法，进一步提高诊断准确性，并为慢性ITP患者提供更个性化和有效的治疗策略。
参考文献
1.Joshi N, Lango-Allen H, Downes K, Simeoni I, Vladescu C, Paul D, Hart A, Ademokun C, Cooper N. The role of genetic sequencing in the diagnostic workup for chronic immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2025 Apr 8;9(7):1497-1507. doi: 10.1182/bloodadvances.2024014639. PMID: 39808791.
