歆语健康发布于 2月前
收藏专家卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的类型，患者预后较差。近30年来，中国卵巢癌负担呈明显的上升趋势，增速远高于全球水平，且近5年的增长速度明显加快，然而，在过去的几十年中共，卵巢癌患者的长期生存情况并未得到显著改善1。在多种卵巢癌亚型中，高级别浆液性卵巢癌是最常见、致命性最高的亚型之一，由于早期预警体征较少且症状不明确，多数患者在确诊时已出现广泛的腹膜播散，进而导致切除手术的复杂程度显著增加，在含铂一线化疗后，这类患者也面临着较高的复发风险，需要接受PARP抑制剂与抗血管生成药物维持治疗以降低复发风险2。参考现行指南共识，对于晚期上皮性卵巢癌患者，紫杉醇联合卡铂已成为一线化疗方案的金标准3，然而，GOG-0218、ICON7等临床研究显示，相较于单纯化疗，贝伐珠单抗联合化疗可显著改善患者无进展生存期（PFS），联合治疗组患者中位PFS延长了4个月以上4,5。目前，NCCN指南已将贝伐珠单抗联合化疗方案列为Ⅱ~Ⅳ期卵巢癌患者的首选治疗方案。
临床研究数据显示，在接受卡铂联合紫杉醇治疗的卵巢癌患者中，3/4级肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）的发生率达39%6；对于需要接受维持治疗的患者，PARP抑制剂同样存在一定血液学毒性风险，严重CTIT发生率达16.8%7。因此，在卵巢癌治疗全过程中，需结合患者实际情况，及时采取有效干预手段对CTIT进行防治，避免影响原有抗肿瘤治疗方案的顺利进行。
本期由青海大学附属医院肿瘤妇科宋静医师分享一例在治疗中多次出现CTIT、且小分子TPO-RA联合rhTPO治疗无效的卵巢癌患者，经罗普司亭N01治疗后，患者血小板计数迅速恢复，且在后续治疗中维持稳定。
病例概括
基本信息
患者女性，68岁，KPS 评分80分
现病史：患者主诉间断左下腹部疼痛伴腹胀1月，腹水20天，于2022年11月13日入院。妇科检查提示阴道充血，宫颈、外阴、直肠未见明显异常，子宫、附件、盆腔扪及不满意；影像学检查中，全腹CT平扫显示肝脏内可见多个囊肿，部分直径达7.38cm，胆囊未见明确显示，腹腔内存在大量异常积液，网膜和系膜异常，系“污垢样”改变；盆腔CT平扫显示右侧附件饱满，局部呈等低混杂密度灶，最大横断面范围约3.82×1.93cm；后进一步行MRI平扫+增强扫描以明确肿块性质，结果显示肝多发囊肿，胆囊呈术后改变，肝内近端胆管轻度扩张，同时右侧附件区实性病灶，腹腔系膜、网膜及腹膜增厚改变，大量腹水，考虑感染或肿瘤可能。实验室检查结果显示，肿瘤标记物CA 125与HE4水平显著升高，PPD试验结果为阴性，γ-干扰素释放试验结果为阳性；内镜检查提示贲门口炎，存在慢性萎缩性胃炎C1伴胃糜烂，同时乙状结肠多发息肉Is，存在内痔；病理检查结果显示，腹水液基涂片中找到腺癌细胞，初步诊断为卵巢癌。2022.12.14行手术治疗，探查见淡黄色腹水500ml，腹腔脏器表面光滑无异常，子宫宫底与肠管粘连，右侧卵巢约3cm×3cm ×2cm大小实性肿块，肿块形状不规则，糟脆，与右侧宫角粘连，右侧输卵管正常，左侧附件正常。结合术后肿物冰冻病理，诊断为上皮源性肿瘤，考虑卵巢高级别浆液性癌。
临床诊断
治疗过程
术前评估显示，患者FAGOTTI评分为0分，因此行腹腔镜探查转开腹卵巢癌细胞减灭术（全子宫切除+双附件切除+大网膜切除+阑尾切除+盆腔淋巴结清扫术）+盆腔粘连松解术，实现R0切除；
术后于2023.1.16起接受6周期紫杉醇、卡铂联合0.8g贝伐珠单抗治疗，首次化疗时未同步接受贝伐珠单抗。患者CA 125及HE4水平降至正常区间内，疗效评价为CR。
考虑到患者BRCA阴性、HRD阳性，给予奥拉帕利（口服300mg，BID）贝伐珠单抗（静点0.8g，Q3W）进行维持治疗，疗效维持CR。
支持治疗
3周期化疗后，患者出现3级CTIT，血小板水平降至31×109/L，2023年4月3日至10日，皮下注射rhTPO 15000U/天，血小板计数于4月10日回升至169×109/L；
图1. rhTPO治疗后患者血小板计数情况
4月12日起将曲拉西利加入术后治疗方案，在后续治疗期间内，患者血小板计数始终≥100×109/L；
图2. 后续3个化疗周期中患者血小板计数情况
将曲拉西利加入化疗方案中后，患者在后续化疗周期中并未再次发生血小板减少，患者血小板计数始终维持在100×109/L以上
维持治疗期间内，患者再次出现2级CTIT，2024年3月27日，血常规结果显示血小板计数为65×109/L，暂停维持治疗并给予海曲泊帕联合皮下注射15000U rhTPO治疗，但患者血小板计数持续下降，最低降至6×109/L，同时CA 125及HE4水平持续升高；
图3. 维持治疗期间患者血小板计数
维持治疗期间再次发生血小板减少，且海曲泊帕联合rhTPO治疗无效，患者血小板计数迅速下降至10×109/L以下
每周一次罗普司亭N01皮下注射给药后，患者血小板计数迅速回升，最高达310×109/L，在后续治疗中基本维持在50×109/L以上。
图4. 罗普司亭N01治疗后患者血小板计数情况
罗普司亭N01治疗后，患者血小板计数迅速提升至310×109/L，且在后续维持治疗期间均维持在较高水平，且后续维持治疗未受到影响
治疗心得
结合影像学、实验室、内镜及病理检查，患者腹腔存在大量积液，右侧附件区存在囊实性病灶，CA 125及HE4水平异常升高，PPD试验呈阴性且腹水中存在腺癌细胞，初步诊断为卵巢癌，结合右侧卵巢肿物冰冻病理结果，诊断为卵巢高级别乳头状浆液性癌IIIC期（FIGO）。对于卵巢癌患者，R0手术可显著改善患者生存预后，患者能够从手术中获得最大临床获益，且满意的肿瘤细胞减灭术每增加10%，患者中位生存率将提高5.5%。对本例患者的术前评估结果显示，患者FAGOTTI评分为0分，因此可行腹腔镜探查转开腹卵巢癌细胞减灭术，术后病理诊断结果显示，右侧残端可见少许肿瘤残留，左侧输卵管组织慢性炎，局灶上皮重度增伤，卵巢单纯性囊肿，且双侧宫旁均呈阴性，此外，左右盆腔淋巴结均未见癌转移，仅大网膜淋巴结可见癌转移，阑尾可见肿瘤累犯，成功实现R0切除。参考国内外权威指南共识及临床研究数据，推荐Ⅱ~Ⅳ期卵巢癌患者接受6周期的贝伐珠单抗联合全身化疗方案以抑制血管生成、持续控制肿瘤，进而改善患者无进展生存情况。然而，在紫杉醇、卡铂及贝伐珠单抗联合治疗3周期后，患者出现严重血小板减少，经rhTPO治疗后血小板计数回升至正常水平。为尽可能避免CTIT发生，保障化疗的顺利进行，在后续治疗方案中加入CDK4/6抑制剂曲拉西利，保护骨髓细胞免于化疗所致的DNA损伤和细胞凋亡，后续一线化疗期间，疗效维持CR且血小板计数维持在正常水平。在奥拉帕利联合贝伐珠单抗的维持治疗中，患者再次出现2级血小板减少，海曲泊帕联合rhTPO治疗无效，患者血小板计数迅速减少至5级CTIT，且由于暂停维持治疗，患者CA 125及HE4水平迅速升高，因此需迅速提高患者血小板计数并恢复原有抗肿瘤治疗。考虑到长效TPO-RA罗普司亭N01能够作用于天然位点，全面激活下游信号通路，升板作用更强，因此给予患者Q1W皮下注射罗普司亭N01，治疗后患者血小板计数迅速提升至正常水平。
专家点评
该病例全面展现了晚期卵巢癌患者从诊断到治疗的规范化管理流程。在确诊为诊断为FIGO IIIC期卵巢高级别浆液性癌后，初始治疗采用肿瘤细胞减灭术（PDS），并达到R0切除，为后续系统治疗奠定了良好基础。术后辅助化疗方案选择紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合治疗，后选择PARP抑制剂联合贝伐珠单抗进行维持治疗。对于术后不同阶段中发生的CTIT，研究团队选择了多种不同用药方案，及时使用rhTPO和曲拉西利，有效保护了患者的骨髓功能，然而，对于PARP抑制剂相关血小板减少症，小分子TPO-RA联合rhTPO并未起到治疗效果，患者改用长效TPO-RA罗普司亭N01治疗后血小板计数方得以回升。因此，对于不同TPO-RA在这类血小板减少中作用机制、治疗效果及联合应用的可行性，均需进一步探索。
专家点评
该患者CTIT的发生与铂类化疗及后续PARP抑制剂的应用密切相关。在一线化疗中，铂类药物的骨髓抑制效应是CTIT的主要诱因，其机制与直接损伤骨髓造血干细胞及祖细胞的DNA复制过程相关，而PARP抑制剂存在一定脱靶效应，可能干扰DNA修复通路，进一步抑制巨核细胞的分化成熟，因此，维持治疗中奥拉帕利的应用也可能加剧患者血小板减少风险8,9。在术后化疗首次出现CTIT后，rhTPO治疗迅速提升了患者血小板计数，并未影响到原有化疗方案的顺利进行，后续加用曲拉西利以兼顾抗肿瘤治疗与骨髓保护，但在维持治疗期间，并未针对CTIT采取有效预防策略。截至目前，我国尚未制定PARP抑制剂相关血小板减少症的规范化防治流程，在临床实践中，对于既往曾发生CTIT的卵巢癌患者，在维持治疗中同样需要采取有效预防策略。本例病例提示，罗普司亭N01等TPO-RA可有效提升PARP抑制剂相关血小板减少症患者的血小板计数，进而改善患者结局。
专家点评
高级别浆液性卵巢癌在组织病理上具有典型特征，包括狭缝状腺样结构等，但传统病理无法全面反映期分子特征，这类恶性肿瘤具有显著的异质性，同时侵袭性高、预后较差，患者面临着较高的复发与耐药风险，亟需更加精准的个体化治疗方案。近年来，高通量测序技术的发展为高级别浆液性卵巢癌的精准医学开辟了新道路，研究表明，SPHK1高表达与更早的FIGO分期和较高R0率相关、携带BRCA1/2胚系或体细胞突变的高级别浆液性卵巢癌对PARP抑制剂敏感性更高10。不过，精准医学在高级别浆液性卵巢癌中的应用还有很长的路要走，这类患者分子分型高度复杂，同时分子病理在预后判断中的价值仍需进一步验证。无论如何，紫杉醇联合铂类化疗、贝伐珠单抗、PARP抑制剂在这类患者治疗中的地位仍未被取代，因此，在治疗过程中，仍需关注患者CTIT风险，及时使用罗普司亭N01等TPO-RA，改善患者治疗体验与临床结局。
专家点评
PARP抑制剂可改善卵巢癌患者生存获益已成为不争的事实，尼拉帕利、奥拉帕利等药物已广泛应用于卵巢癌患者维持治疗及铂耐药复发卵巢癌患者的后线治疗，但与此同时，血液学毒性是PARP抑制剂最常见的不良反应之一。在我国最新出台的《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2025版）》中明确提出，使用PARP抑制剂的患者需要定期检查血常规，尤其是刚开始用药时，并且对接受不同PARP抑制剂的患者血常规检测的时间进行了规定，然而，在PARP抑制剂相关血小板减少的处理方法中，并未明确具体的用药方案，仅提出可使用rhTPO、rhIL-11、TPO-RA等药物进行治疗11。目前，促血小板生成素在这类患者中应用的循证医学证据仍相对不足。在国外一项回顾性研究中，Abraham Z等研究人员对罗普司亭在这类患者中的疗效与安全性进行了评估。在5例接受PARP抑制剂后出现血小板减少、接受罗普司亭治疗的患者中，4例患者血小板计数有所改善，患者中位血小板计数由41×109/L提升至118×109/L，且治疗期间未出现出血、血栓形成、因血小板减少而减量或停药的情况12。期待随着更多循证医学证据的积累，罗普司亭与罗普司亭N01等长效TPO-RA能够为需要接受PARP抑制剂治疗的卵巢癌患者提供更坚实的保障，护航抗肿瘤治疗全程。参考文献：
1.Wang Y, et al. Front Public Health. 2023 Feb 13;11:1136596.
2.Lisio MA, et al. Int J Mol Sci. 2019 Feb 22;20(4):952.
3.《卵巢癌诊疗指南（2022 年版）》
4.Oza AM, et al. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):928-36.
5.You B, et al. J Clin Oncol. 2022 Dec 1;40(34):3965-3974.
6.Ozols RF, et al. J Clin Oncol. 2003 Sep 1;21(17):3194-200.
7.Li N, et al. J Clin Oncol. 2022 Aug 1;40(22):2436-2446.
8.张淇, 等. 临床个性化医学,2024,3(2):293-299
9.Foo T, et al. Genes Chromosomes Cancer. 2021 May;60(5):385-397.
10.莫佳航, 等. 复旦学报医学版, 2023, 50(4): 590-599.
11.《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2025版）》
12.Cheloff AZ, et al. Platelets. 2022 Nov 17;33(8):1312-1313.
