侯明发布于 2月前
收藏专家目前，皮质类固醇（CS）仍然是绝大多数原发免疫性血小板减少症（ITP）患者的首选一线治疗选择，但其疗效在不同患者中存在显著差异，超过30%的患者对CS治疗反应不佳，且高达50%-85%的患者可能在治疗一年内复发。此外，长期使用CS不仅可能导致严重的副作用，还可能增加患者的出血风险。因此，如何准确预测患者对CS治疗的反应，成为临床治疗中的一大挑战。与此同时，肠道微生物群作为预测免疫调节治疗反应的新型生物标志物，逐渐受到关注。2025年发表在《Advanced Science》上的一项研究，首次通过机器学习模型结合肠道微生物群数据，预测了ITP患者对CS治疗的反应，为ITP个性化治疗提供了新的思路。
ITP患者CS治疗前后肠道菌群组成显著改变
研究者对46例ITP患者进行了CS治疗前后粪便样本的纵向对比1，结果显示，CS治疗显著改变了患者肠道微生物群的组成。在CS治疗4周后，Ruminococcus callidus和Alistipes ihumii等菌种的丰度显著增加，而Phaseolactobacterium succinatutens和Eubacterium sp. CAG:274等菌种的丰度则显著降低。这些变化表明，CS治疗不仅影响了肠道微生物群的多样性，还改变了某些特定菌种的丰度，提示，这些菌种的变化可能与CS治疗的疗效密切相关。
图1，ITP患者CS治疗前后肠道微生物种类的差异
CS反应与无反应ITP患者菌群结构明显不同
随后，研究者进一步探讨了肠道微生物群是否可以作为预测CS治疗反应的生物标志物。通过对152名接受CS治疗的ITP患者进行分析，研究者发现，对CS治疗有反应的患者（R组，n=117）和无反应的患者（NR组，n=35）在基线时的肠道微生物群存在显著差异。具体而言，NR组患者的厚壁菌门（Firmicutes）菌群丰度显著增加，而拟杆菌门（Bacteroidetes）菌群丰度显著降低，导致B:F比值下降。
此外，研究者通过对上述患者的肠道微生物结构进行多维度组学分析后还发现，R组患者中某些菌种（如Bacteroides ovatus和Parabacteroides gordonii）的丰度显著高于NR组，而NR组中Ruminococcus faccis和Turicibacter sanguinis的丰度则显著增加。这些菌种的差异可能为预测CS治疗反应提供了重要的生物标志物。
图2，ITP患者的基线肠道微生物群组成与CS反应相关。
F，火山图，显示了CS反应组（R组，n = 71）与无反应组（NR组，n = 29）之间所有存在显著差异的菌种分布情况；e，箱线图，显示了在基线样本中R组与NR组患者之间差异最显著的前10种菌种。
拓展阅读：
肠道菌群不仅可能是ITP患者皮质类固醇（CS）治疗反应的有效生物标志物，还可能与ITP的发生发展息息相关。既往多项研究已表明，均衡的肠道微生态有助于维持肠道屏障的完整性，防止有害物质和病原体的进入，而肠道菌群失调则可能导致屏障功能障碍，进而引发免疫系统异常。此外，肠道菌群的失衡及其代谢产物的异常，已被证实与系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）等多种自身免疫疾病的发病机制密切相关。整体而言，肠道菌群在多种自身免疫性疾病中的作用正逐渐被揭示。
在ITP领域，已有回顾性研究对29例ITP患者与33名健康对照者（HC组）的肠道菌群进行了比较，结果发现两组在菌门水平上存在显著差异2。另一项更大样本量的回顾性研究（纳入94例新诊断ITP患者与93名健康对照）同样发现，ITP患者的肠道微生态组成与健康人群显著不同3。尽管这些发现初步提示了肠道菌群在ITP中的潜在作用，但其具体机制仍有待进一步深入研究与验证。
SVM模型优于传统临床指标
有望进一步实现ITP患者的个体化治疗
临床上，ITP患者是否能在起始4周内对CS治疗产生有效反应，对其随后的治疗决策和预后管理有着重要作用，如何在治疗前预测患者对CS的反应，一直是未被满足的临床需求。基于上述研究结果，为了验证肠道微生物群在预测CS治疗反应中的价值，研究者使用六种机器学习算法（包括支持向量机SVM、随机森林RF等）构建了预测模型，结合临床指标（如性别、年龄、血小板计数等）和肠道微生物群数据（包括菌种、α多样性、KEGG通路等），通过内部和外部验证筛选出了最具预测价值的特征。
结果显示，单独使用临床指标的模型AUC仅为0.52，提示传统模型预测能力有限；结合了临床数据和肠道微生物群特征的SVM模型在预测CS治疗反应方面表现最佳，AUC值达到0.80，PR AUC值为0.96，MCC值为0.37。该模型不仅能够有效区分对CS治疗有反应和无反应的患者，还为临床决策提供了有力的支持。
图3，基于分类学和功能组分构建的ITP患者CS治疗反应预测模型
b和c，使用六种机器学习模型，分别在训练集（b）和测试集（c）中基于临床指标、α多样性、菌群分类特征和功能组分的组合，对CS治疗反应进行预测，结果展示为AU（曲线下面积）、AUROC（受试者工作特征曲线下面积）、PR AUC（曲线下的精密度召回面积）等指标。
观点评述
这项探索性研究首次通过机器学习模型结合肠道微生物群数据，提出了一种针对ITP患者对CS治疗反应的新型预测模型。此外，研究结果还表明，肠道微生物群的组成和功能代谢通路与CS治疗的疗效密切相关，某些特定菌种的丰度变化可以作为预测治疗反应的重要生物标志物。基于上述这些发现，研究者构建的SVM模型在预测CS治疗反应方面表现出色，不仅为ITP的个性化治疗提供了新的思路，也为包括红斑狼疮、类风湿性关节炎等其他自身免疫病的个体化治疗提供可借鉴的策略。然而，由于该研究样本量相对较小，并且未考虑环境等因素对肠道微生物群的影响，因此，未来还需要在更大规模的队列研究中进行验证。总的来说，随着肠道微生物群研究的深入和机器学习技术的进一步发展，基于肠道微生物群的预测模型有望在临床实践中得到广泛应用，帮助临床医生更准确和个体化地制定治疗方案，提高ITP患者的治疗效果和生活质量。
