造血干细胞移植是根治血液系统疾病的关键手段之一，近年来得到了快速发展，显著改善了急性髓性白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）等患者的生存预后。然而，HSCT的治疗效果高度依赖于供体干细胞在受体骨髓中的成功植入与功能重建，植入功能不良（PGF）这一不良反应将导致患者中性粒细胞、血小板恢复迟缓，显著增加感染、出血等致命并发症风险，进而影响患者生存预后。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可用于移植前的稳定动员，同时在多种中性粒细胞减少性疾病中得到了广泛应用，但这一造血生长因子能否安全有效地促进移植后中性粒细胞计数恢复，仍需进一步探讨。本期歆语SPENCER特别邀请了康复大学青岛中心医院血液科主任王玲教授，深入剖析G-CSF在移植后中性粒细胞计数恢复中的应用前景及潜在风险。目前中国造血干细胞移植（HSCT）的发展情况怎样？在不同疾病中，患者移植后的疗效如何？
HSCT可分为两种主要形式，分别是收集受体自身干细胞并重新输注的自体HSCT，以及外周血、骨髓及脐带血等供体来源的异基因HSCT，两种细胞回输至患者体内后均可重建造血与免疫，目前已广泛用于疾病的治疗。近年来，中国每年HSCT数量呈上升趋势，2008年仅有1062例，2020年达到了10042例，从中国造血干细胞移植登记学组（CBMTRG）的调查数据来看，2022年-2023年共报告了39918例HSCT，其中异基因HSCT占比达到了69%，其中单倍体相合供者（HID）为异基因造血干细胞的主要来源，占到所有异基因移植的65%以上。目前，HSCT的主要适应症为恶性肿瘤，包括AML、ALL、骨髓增生异常综合征（MDS）等。在良性疾病中，重型再生障碍性贫血（SAA）等骨髓衰竭是HSCT最常见的适应症之一。从现有文献数据来看，无论是恶性疾病还是非恶性疾病，HSCT都可为患者提供显著的生存获益。在首次完全缓解（CR1）期进行异基因HSCT的AML患者5年无病生存率（DFS）约为60%；在接受HSCT的T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者中，5年总生存率（OS）为55.6%，5年无进展生存率（PFS）为54.2%，显著优于未进行移植的患者。在再生障碍性贫血（AA）患者中，一线接受HSCT的患者生存期显著优于仅接受IST的患者。在自体和异基因HSCT中，患者可能会遇到哪些不同的不良反应？应怎样进行对症治疗？
相较而言，自体HSCT使用患者自身的造血干细胞，因此不存在免疫排斥问题，降低了移植后并发症的概率，安全性相对更高。接受自体HSCT的患者面临的最大风险之一是肿瘤复发的问题，因此需在移植前尽可能使患者达到更好的缓解，降低肿瘤复发的可能，而大剂量化疗可能导致患者出现恶心呕吐等不良反应，在移植后患者同样面临术后感染、出血等并发症风险。相较而言，异基因HSCT并发症风险更高，在自体HSCT会发生的感染等并发症之外，还面临着移植物抗宿主病（GVHD）以及心血管疾病、非感染性肺部合并症、内分泌系统疾病等长期存在的不良反应。无论是自体HSCT还是异基因HSCT，均存在PGF风险。PGF是HSCT后可致死的严重并发症之一，将导致患者三系增生低下，进而增加感染与出血风险，严重影响患者预后。PGF是指在移植28天后，患者两系或三系血细胞计数未达造血重建标准，骨髓增生低下，原发病处于缓解状态且为完全供者嵌合，未出现GVHD与复发。目前，PGF的发病机制仍未明确，现有证据显示，免疫机制异常、骨髓微环境受损均可能导致PGF发生，通过二次HSCT、CD34+细胞或MSC输注、造血生长因子的使用等策略，能够有效治疗PGF，但仍需在更多前瞻性临床研究中进行验证。G-CSF能否用于接受HSCT后的患者，促进中性粒细胞计数提升并改善患者预后？
G-CSF能够增强骨髓造血功能，促进中性粒细胞的增殖分化，同时使中性粒细胞从骨髓储存池迁移到外周血，因此，G-CSF已在肿瘤化疗相关中性粒细胞减少症的防治及干细胞动员中得到了广泛应用。G-CSF在HSCT后的应用也早有研究，例如，2015年ASCO指南建议在异基因干细胞移植后使用G-CSF以缩短严重中性粒细胞减少期，但目前证据质量较低，目前仍存在一定争议，在NCCN指南中，暂不推荐在相关和无关供体的异基因SCT后使用G-CSF，因此，仍需进一步对G-CSF的有效性与安全性进行评估。在国外一项回顾性研究中，共纳入162例接受异基因外周血干细胞移植的患者，其中65例接受了G-CSF，97例未接受。研究结果显示，G-CSF组中性粒细胞植入中位时间为11天，非G-CSF组为14天，两组住院时间中位数分别为24天与27天，移植后住院时间中位数分别为16天和20天，这些差异均具有统计学意义。尽管两组复发率、非复发死亡率、总生存期与无复发生存期之间均不存在显著性差异，但G-CSF的使用平均缩短了4天的住院时间，降低了约4万美元的住院费用，具有一定的成本效益。不过，在这项研究中，G-CSF的使用使得慢性GVHD的累计发生率达到了61.5%，高于对照组的44.3%，相关并发症同时可能加重患者的治疗负担，因此，在临床使用时仍需权衡长期利弊。
接受在HSCT的患者中，PEG-rhG-CSF相较于rhG-CSF在促进中性粒细胞植入、缩短粒细胞减少伴发热持续时间以及减少住院时间等方面是否具有优势？
近年来，国内外指南普遍建议在移植后使用G-CSF以缩短中性粒细胞缺乏的时间，减少重度感染的风险。在长效G-CSF中，目前所使用的长效G-CSF仍以PEG-rhG-CSF为主。聚乙二醇（PEG）是一种低毒、低免疫原性的聚合物，经PEG修饰后，PEG-rhG-CSF的药物分子量更大、半衰期更长，通常在移植后1-3天使用，一次给药即可满足患者需求，进一步提高了患者用药的依从性。尽管PEG-rhG-CSF的优势已在研究与临床实践中得到了验证，但在接受HSCT的患者中，PEG-rhG-CSF与rhG-CSF的适用性仍需进一步明确。国内一项回顾性研究表明，在接受HSCT的淋巴瘤患者中，PEG-rhG-CSF组4级粒细胞缺乏持续中位时间为9天，粒细胞减少性发热持续中位时间为4天，中性粒细胞植入中位时间为9.5天，rhC-CSF组分别为9.5天、5.5天、10天，且两组之间的差异均具有统计学意义，此外，PEG-rhG-CSF组患者中位住院时间为31.5天，显著短于rhG-CSF组的37天。研究结果显示，相较于rhG-CSF，PEG-rhG-CSF能够能促进中性粒细胞植入、缩短粒细胞减少伴发热持续时间，同时缩短移植住院天数，降低住院费用。目前，我国已有多款PEG-rhG-CSF获批上市，新一代PEG-rhG-CSF通过不同结构类型与分子量的PEG进行修饰，例如，拓培非格司亭采取具有分支的40 kD支链结构进行修饰，进一步提高了药物的体内生物活性。不过，目前PEG-rhG-CSF均未有相应适应症获批，相关循证医学证据仍不充分，考虑到GVHD风险，长效G-CSF在HSCT后的应用仍有很长的路要走，仍需进行大宗的临床试验，尤其是头对头研究以进一步验证。近年来，我国HSCT在治疗多种血液疾病方面取得了显著进展，未来应如何调整以进一步提升治疗效果、惠及更多患者？
尽管我国HSCT已取得了不小的成就，单倍型HSCT等技术也使得更多患者能够从这种治疗手段中获益，但从自体移植的主要病种来看，我国新发多发性骨髓瘤、高危组淋巴瘤及低危组急性粒细胞白血病患者接受自体HSCT的数量仍相对较低，参考国外数据，自体移植占所有HSCT的60%以上，在我国这一比例仅为30%，因此，未来需要尽可能将自体HSCT作为一线治疗策略，尽可能改善这类患者的生存预后与生活质量。另外，对移植后植入不良、病毒感染等并发症的管理策略仍需进一步优化。首先，目前对移植后造血及免疫重建的机制仍缺乏了解，只有进一步明确移植后各类型细胞的重建过程，才能针对性采取相应的治疗策略，以预防因PGF与免疫细胞介导的临床并发症。此外，目前老年患者很少使用HSCT进行治疗，一方面，老年患者通常合并多种慢性疾病，同时重要器官功能逐渐减退，对治疗的耐受性较差，另一方面，老年AML患者找到合适同胞全相合供体的概率较低，尽管已开启骨髓库供者的筛选，但仍需在子女中寻找合适供体。对于AML等多种疾病而言，HSCT仍是老年患者的唯一治愈手段，且随着非清髓性预处理的发展，年龄已非异基因HSCT预后的不良因素，越来越多的老年患者需要考虑接受HSCT治疗。因此，未来需要进一步完善针对老年患者的HSCT策略，尝试建立针对老年患者异基因移植的综合性评估体系，使更多老年患者得以从HSCT中获益，改善生存预后。整体而言，随着基础研究的逐渐深入、管理策略的不断完善，未来有望为患者提供个性化HSCT方案，在保障安全性的同时进一步提升治疗效果。
总 结
在本次深入采访中我们了解到，植入功能不良（PGF）导致的感染、出血等并发症仍是影响接受HSCT患者预后的重大挑战之一。王玲教授指出，G-CSF通过促进中性粒细胞恢复，可缩短移植后中性粒细胞缺乏期、降低住院费用，但其长期安全性仍需在未来的研究中进行验证。拓培非格司亭等PEG-rhG-CSF具有半衰期长、用药便捷等优势，在缩短移植后粒细胞缺乏持续时间、加速中性粒细胞植入方面展现出显著潜力，但在广泛应用之前，仍需更多循证医学证据支持。未来，我国HSCT领域需进一步优化管理策略，提升多发性骨髓瘤等患者的自体移植率，完善并发症管理，同时突破年龄限制，推动非清髓性预处理等技术在老年患者中的应用。随着基础研究的深入和个性化移植方案的完善，长效G-CSF有望在保障安全性的前提下，为更多患者提供高效、经济的治疗选择，最终改善血液疾病患者的生存预后与生活质量。
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歆语健康发布于 3月前
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