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深度访谈 | 唐兰花教授：保障结直肠癌患者生存质量，重点关注血液学毒性相关支持治疗

歆语健康发布于 3月前

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导语

随着临床技术和治疗手段的不断进步，结直肠癌的治疗逐渐向个性化和精准化发展。免疫治疗、靶向治疗和化疗的联合应用为患者带来了新的治疗机会。然而，随之而来的血液学毒性等不良反应也引起了临床医师的高度关注。除了单纯的肿瘤治疗以外，如何改善患者的生活质量并有效管理治疗过程中的副作用，已成为治疗的重要组成部分。考虑到血液学毒性相关的不良反应可能对患者的生活质量产生严重影响，优化支持治疗策略，尤其是针对血液学毒性的管理，成为提升结直肠癌患者整体治疗效果和生活质量的关键环节。本期歆语SPENCER非常荣幸地邀请到了中南大学湘雅医院肿瘤科唐兰花教授，针对结直肠癌的现有诊疗进展以及未来治疗和支持治疗优化等方面的问题分享她的临床经验与见解。

问题一

结直肠癌的诊疗现状是怎样的，目前有哪些治疗进展？

结直肠癌（CRC）是常见的消化系统肿瘤，在全球范围内，结直肠癌位居常见恶性肿瘤发病率的第3位、死亡率的第2位，而在我国，CRC发病率已跃居第二位，仅次于肺癌，并且发病率和死亡率均保持上升趋势^1,2。此外，由于结直肠癌在早期难以被发现，约有50%的患者在确诊时已出现远处转移，这类患者的预后较差，五年生存率不足15%³。

目前，手术联合化疗、放疗或靶向治疗等综合治疗方法是大多数结直肠癌患者的主要治疗手段，根据美国国家癌症中心的数据，更有高达60~80%的中晚期结直肠癌患者接受了单纯化疗或化疗联合治疗^4,5。随着深度测序技术和新型靶向药物的发展，越来越多的生物标志物，如KRAS、BRAF、HER2基因突变及微卫星不稳定性（MSI）状态等，已被用于指导患者的预后评估和治疗决策。同时，越来越多的证据表明，在治疗方案中加入靶向药物能够带来更多临床获益并延长患者的生存期⁶。此外，随着对肿瘤细胞逃逸机制的深入研究，免疫检查点抑制剂（ICI）因其显著的疗效，也为结直肠癌患者带来了更好的生存预后。2024年一项III期研究显示，双免疫治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）可显著改善高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）转移性CRC患者的无进展生存（PFS）率（p＜0.001），研究结果表明，双免疫治疗组患者在24个月的无进展生存率为72%，而化疗组仅为14%⁷。KEYNOTE-177结果研究也显示，在既往未经治疗的dMMR/ MSI-H型转移性结直肠癌患者中，帕博利珠单抗单药治疗可较化疗显著改善患者总生存（OS）和PFS。此外，例如免疫联合抗血管生成和西达本胺等ICI与靶向药物联合应用方案也已在末线治疗中展现出了较好的疗效。总体而言，当前结直肠癌的治疗正朝着更加个性化和精准化的方向发展，不断提升患者的生存率和生活质量。

问题二

结直肠癌患者真实世界中不良反应发生风险较高，哪些不良反应需要重点关注？

在实际临床中，结直肠癌（CRC）患者在接受化疗治疗过程中面临着较高的不良反应风险，需特别关注多种不良反应对其生存质量的影响。化疗作为结直肠癌的主要治疗手段之一，通过抑制肿瘤细胞的增殖和扩散，广泛应用于术前化疗、术后辅助化疗及晚期的姑息治疗。然而，尽管化疗在延长患者生存期方面取得了显著成效，其带来的不良反应，尤其是血液学毒性却严重影响了患者的治疗耐受性和生活质量。国内一项调查研究显示，接受化疗次数≥3次且发生严重（3-4级）毒副反应的结直肠癌患者疾病负担更重。通常情况下，化疗次数越多，患者需要接受更高剂量的化疗药物以达到抑制肿瘤生长和转移的目的，但高剂量的化疗药物也会引发更严重的不良反应，进一步加重患者的症状负担。尤其是严重的3-4级不良反应，如骨髓抑制，不仅直接影响患者的生命质量，还可能导致治疗中断或剂量减量，从而影响整体治疗效果和预后⁸。

化疗导致的血液学毒性主要包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症等。其中，中性粒细胞减少症（CIN）是最常见且风险较高的并发症之一，真实世界发生率高达77%，不仅增加了中性粒细胞减少性发热（FN）与继发感染的风险，甚至威胁患者生命。此外，贫血和血小板减少症的发生率分别达到了63%和38%，同样对患者健康和治疗的顺利进行造成了严重影响⁹。除了血液学毒性，恶心、呕吐及脱发等非血液学不良反应也可能增加患者的身体负担，并且还可能对患者心理健康产生负面影响。综上所述，在结直肠癌的治疗过程中，重视并有效管理抗肿瘤治疗相关血液学毒性是保障患者生存质量与治疗疗效的关键。

问题三

针对结直肠癌患者抗肿瘤治疗过程中的血液学毒性，应该如何进行有效的规范化管理？

基于现有指南共识，肿瘤治疗相关血液学毒性的管理策略已经形成了较为完善的规范化管理体系。肿瘤相关贫血的主要治疗包括输注红细胞、促红细胞生成治疗和补充铁剂等¹⁰；对于血小板减少症，输注血小板和给予促血小板生长因子是有效的控制手段¹¹；而对于中性粒细胞减少症的管理则以粒细胞刺激因子（G-CSF）类药物为主¹²。

近年来，经过短效升白针升级优化的长效PEG重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）作为一种有效管理CIN及FN的药物，已在临床应用中得到广泛推荐与认可。PEG-rhG-CSF的预防性或治疗性使用不仅可以有效降低患者中性粒细胞减少及FN的发生率、持续时间和严重程度，还能避免剂量降低导致的治疗延迟从而保障患者治疗的顺利进行。然而，在临床实际使用中，由于结直肠癌患者个体差异较大，患者的年龄、体能状况及并发症等因素均可能影响不良反应的发生风险和严重程度，因此，需要基于患者自身风险与实际治疗方案进行CIN/FN的分级管理，通过综合评估和预测结直肠癌患者在治疗期间的FN发生风险制定个性化的治疗和支持策略¹²。

大量循证医学证据已显示并验证了PEG-rhG-CSF在管理恶性肿瘤患者治疗期间CIN及FN的有效性。然而，不同PEG-rhG-CSF的修饰程度略有不同。以新一代PEG-rhG-CSF拓培非格司亭为例，相较于其他采用20 KD聚乙二醇（PEG）修饰的PEG-rhG-CSF，拓培非格司亭采用全球独创的40 KD Y型PEG结构修饰，具有更高的生物活性和更长的半衰期。在临床使用中，仅需其他PEG-rhG-CSF剂量的三分之一（即2mg）即可达到相同疗效。拓培非格司亭不仅升白疗效更为稳定，还具备潜在降低骨髓过度动员风险的临床优势，能够减少患者骨痛等升白相关不良反应的发生风险。整体来看，PEG-rhG-CSF的合理应用不仅有助于减轻患者的生理和心理负担，还能帮助提高患者治疗依从性，确保化疗方案的顺利实施，最终实现结直肠癌患者的整体治疗获益与生存质量的提升。

问题四

基于目前的结直肠癌诊疗现状，其未来发展方向如何？

尽管免疫检查点抑制剂（ICI）已被批准用于治疗高度微卫星不稳定型／错配修复缺陷型（dMMR/MSI-H型）结直肠癌患者，并在这些“热肿瘤”中展现出了显著疗效，然而约50%的dMMR/MSI-H型患者对ICI存在原发性耐药。并且结直肠癌作为一种基因复杂且高度异质性的疾病，免疫治疗效果较好的dMMR/MSI-H型患者比例随着TNM分期的升高而降低，IV期结直肠癌患者中该亚型患者比例仅占5%左右；与此同时，微卫星稳定/错配修复蛋白完整型（MSS/pMMR型）患者由于免疫原性较低且对ICI治疗敏感性较差，对单药ICI的反应有限。因此目前亟待寻找免疫联合治疗的新靶点以进一步改善患者ICI治疗疗效^3,4。此外，术前新辅助治疗也是未来临床试验的重要研究方向之一。通过术前联合免疫治疗，有望有效降低肿瘤分期，使更多原本无法手术的结直肠癌患者重新获得手术机会，减少术后复发，提升远期生存率⁴。在结直肠癌生物标志物的研究方面，未来需要更多大型III期临床试验，以进一步阐明并实现不同亚型的精准识别。随着技术的发展，分子诊断将更加精确，有望发现更多的治疗靶点并开发相应的药物，这也将使得携带罕见遗传变异的结直肠癌患者能够接受更加个性化的治疗方案，从而显著提升其治疗效果和生存质量⁶。

问题五

目前结直肠癌支持治疗现状又是怎样的，未来又有哪些措施可以进一步优化结直肠癌支持治疗策略？

现代肿瘤治疗理念不仅要追求肿瘤患者的治愈率，同时还要减轻患者痛苦，提高生活质量¹³。当前结直肠癌的支持治疗涵盖了营养支持、疼痛管理、心理支持以及血液学毒性管理等多个方面。早在2008年肿瘤支持治疗多国协作组（MASCC）便对支持治疗进行了定义：支持治疗是预防和管理癌症及其治疗的不良反应，包括从诊断开始到治疗以及治疗结束后的整个过程中对生理、心理症状以及治疗不良反应的管理。如今，肿瘤支持治疗已经成为与手术、化疗和放疗并重的治疗手段。相比于起步较早、发展较为成熟的欧美国家，我国的肿瘤支持治疗起步较晚，医院和医务人员对支持治疗的认识和重视程度仍需进一步提升¹⁴。近年来，随着社会进步和人们对更高生活质量的追求，患者对个体化治疗的需求不断增加，支持治疗策略也需变得更加灵活和精准。支持治疗作为一种重要的治疗手段，同样需要专业团队的协作。肿瘤支持治疗是典型的多学科协作模式，是整合医学的一个重要范例¹⁵。优化支持治疗不仅依赖于临床医师的专业知识，还需要多学科团队的密切合作，包括内科姑息学专家、肿瘤专科护士、全科医师、营养师和心理肿瘤学家等，共同为患者提供全方位的支持。

综上所述，现代肿瘤治疗在追求治愈率的同时，越来越重视通过支持治疗提升患者的生活质量。随着我国肿瘤支持治疗的发展和完善，以及多学科协作模式的广泛应用，结直肠癌患者将能够获得更加全面和个性化的治疗支持，从而显著改善其治疗体验和预后。

总结

通过唐兰花教授的分享我们了解到，目前结直肠癌的治疗已经取得了一定的进展，免疫检查点抑制剂（ICI）、靶向药物的应用显著改善了患者的生存。然而，临床治疗过程中，血液学毒性等不良反应依然是影响患者治疗耐受性和生活质量的主要障碍。G-CSF等相应药物的应用已经在中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症等血液学毒性的管理中取得了显著成效。其中，拓培非格司亭等新一代药物更是进一步保障了患者的治疗安全与疗效。未来，结直肠癌的治疗将更加注重精准化和个性化，免疫治疗的联合方案以及新靶点的发现可能进一步提升疗效。同时，支持治疗作为抗肿瘤治疗的重要部分，正逐渐受到国内医患双方的重视，相信随着多学科协作模式的推进，结直肠癌患者将能够获得更加全面和个性化的治疗支持，为患者带来更好的生存和生活质量。