免疫性血小板减少症（ITP）是儿童时期最为常见的出血性疾病，由多种自身免疫机制介导。儿童ITP异质性较强，部分患儿病情反复，一线治疗如糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）效果不佳，迁延不愈，反复应用免疫抑制剂，带来诸多不良反应，严重影响患儿的生长发育及生活质量。
儿童因年龄特点及生长需要，代谢水平偏高，造血旺盛，血小板正常值高于成人1，且血流速度快，血管内皮光滑，婴幼儿血小板时常高于400-600x109/L，也较少发生血栓。相反，儿童因为好动，自控力差，低水平的血小板易增加出血风险1，更需要快速地提升血小板以保证安全。因此需探索高效、安全、副作用少的二线药物。罗普司亭作为第二代TPO-RA，自2008年获批以来，其长效性和可调节剂量特性使其成为ITP二线治疗的核心药物。本文将系统解析罗普司亭的剂量策略，结合最新临床数据，探讨其在儿童ITP管理中的剂量优化路径和方案。
罗普司亭的机制与药理特点——
罗普司亭是一种可结晶片段（Fc）-多肽融合蛋白，属于新一代长效TPO-RA。它通过与血小板生成素（TPO）受体竞争性结合，激活下游JAK2/STAT5信号通路，促进巨核细胞的增殖和分化，增加血小板的生成2。此外，罗普司亭还具有免疫调节作用，能够降低抗血小板抗体水平，改善调节性T细胞（Treg）功能，减少炎性细胞因子的释放。
图1 罗普司亭的作用机制图
罗普司亭的药代动力学呈非线性和剂量依赖性，主要与靶点介导的药物清除有关。在成人原发ITP患者中，罗普司亭皮下给药后7～50小时（中位数14小时）达到血药浓度峰值，消除半衰期为1～34天（中位数3.5天）。药效动力学研究显示，罗普司亭能够使血小板计数随剂量增加而升高，但在相同剂量下，基线血小板计数较低的患者反应更显著。罗普司亭足剂量起始提升初始应答率至52%
2024年ASH年会的一项儿科研究（n=58）揭示，初始剂量≥3μg/kg的患儿首次应答率显著提高，且血栓风险可控。这一发现不仅突破了传统初始剂量框架，更为儿童与成人患者的个体化治疗提供了科学依据。研究显示，罗普司亭治疗儿童ITP总体应答率达 83%，而初始剂量对治疗反应影响显著。初始剂量≥3 μg/kg 的患者，其初始剂量应答率远高于＜3 μg/kg者（52% 对 15%，p = 0.0171）。这表明足剂量起始能更有效地促使血小板计数在早期达到理想水平，快速降低患者出血风险，为疾病治疗抢占先机，减少因血小板过低引发严重出血并发症的可能，为儿童患者的生活质量提供更及时的保障。拓展阅读：
研究背景与方法：在儿童免疫性血小板减少症（ITP）的治疗领域，罗普司亭作为一种血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），其应用剂量策略一直是研究热点。近期2024年ASH年会的一项儿科研究（n=58），为罗普司亭足剂量起始治疗的优势提供了有力依据。
研究纳入了 58 例接受罗普司亭治疗的儿童 ITP 患者，全面收集了初始及最大用药剂量、血小板计数、出血评分和血栓事件等关键临床数据。中位年龄 12.3 岁，涵盖新诊断、持续性、慢性 ITP 及未知阶段患者，在使用罗普司亭前平均接受过3种ITP针对性治疗，出血症状各异。罗普司亭治疗反应定义为在未接受挽救治疗的情况下，血小板计数至少一次超过 50×10⁹/L。通过严谨的描述性统计总结研究结果，并运用 Graphpad 软件进行统计分析，对分类数据采用 Fischer 精确检验，连续变量则使用 Mann-Whitney 检验，确保数据解读的科学性与可靠性。
足剂量起始降低剂量调整的需求
在治疗过程中，80%患者需增加剂量，但初始剂量≥3 μg/kg 者对剂量调整的需求明显更低。初始剂量＜3 μg/kg 的患者中，高达95%需要增加剂量，而初始应答者的起始剂量显著高于无应答者（中位 4.0 μg/kg 对 3.0 μg/kg，p = 0.0048），需增加剂量者初始剂量也更低（中位 3 μg/kg 对 5 μg/kg，p = 0.0007）。这充分说明足剂量起始可减少后续复杂的剂量调整过程，简化治疗方案，提高治疗依从性，避免因频繁调整剂量给患儿家庭带来的心理和经济负担，同时也有助于医疗机构更高效地管理患者治疗进程，优化医疗资源配置。足剂量治疗不增加血栓风险
尽管有研究报道成人ITP患者初始罗普司亭剂量> 5 μg/kg 会增加血栓风险，但在该儿童研究中，仅 3.4%（n = 2）患者出现血栓，且均归因于其他继发性因素，如免疫缺陷干细胞移植后合并症、急诊脾切除术后等，与罗普司亭起始剂量并无直接关联。这意味着在儿童群体中，足剂量（≥3 μg/kg）起始罗普司亭治疗不会带来额外的血栓安全隐患，在保障治疗效果的同时，维持了良好的安全性，为临床医生选择足剂量治疗策略提供了重要的安全依据，有助于消除对剂量增加可能引发严重不良反应的担忧，推动罗普司亭在儿童 ITP 治疗中的合理应用。研究显示，长期使用罗普司亭治疗儿童 ITP 是有效的，能使部分患儿达到无治疗缓解，且健康相关生活质量改善。在一项 IIIb 期、单臂、开放标签、多中心研究3 中，中位治疗持续时间为 155.9（39.1-156.0）周，血小板缓解率在治疗前 6 个月和整个治疗期间分别达到 50.0%（16.7%-83.3%）和 78.2%（26.7%-90.4%）（图2）。在本研究中，达到血小板缓解所需的罗普司亭中位剂量为6.9μg/kg，提示儿科患者可以从最初的高起始剂量中获益4。图2 罗普司亭治疗ITP的长期疗效
拓展阅读：
① 血小板生成素（TPO）水平：基线TPO<150 pg/mL的患者对足剂量反应更佳。②基因多态性分析：c-Mpl受体基因（MPL）突变者可能需要剂量上调。与FcRn抑制剂联用：早期临床试验显示，罗普司亭联合Efgartigimod可减少抗体介导的血小板破坏。序贯疗法：对TPO-RA耐药者，切换至罗普司亭可能恢复敏感性。利用电子健康记录（EHR）构建AI模型，可预测患者最佳初始剂量。例如，美国Cincinnati儿童医院开发的算法，通过年龄、出血评分和既往治疗史，将足剂量治疗的精准度提高了35%。2024 年 ASH 年会的儿科研究显示，罗普司亭初始剂量≥3 μg/kg 的儿童 ITP 患者，初始应答率显著提升至52%，远高于＜3 μg/kg者。这能早期提升血小板计数，降低出血风险，对保障儿童健康和生活质量意义重大，为临床治疗提供了更积极的策略。初始剂量≥3 μg/kg 者对剂量调整需求更低。剂量调整会增加治疗复杂性和患者家庭负担，较低的调整需求可简化治疗方案，提高依从性，利于医疗机构高效管理患者，优化医疗资源配置，提示足剂量起始可能是更优选择。虽有成人高剂量罗普司亭增加血栓风险的报道，但本次儿童研究中，仅3.4%患者出现血栓且与罗普司亭无关。这一定程度上可以消除医生对足剂量使用增加血栓风险的担忧，为足剂量治疗提供安全依据，让医生能更放心采用该策略。长期用罗普司亭治疗儿童 ITP，部分患儿可达无治疗缓解且生活质量改善。治疗前 6 个月和整个治疗期间（中位治疗时间达3年）血小板缓解率分别达 50.0% 和78.2% ，提示儿科患者能从高起始剂量获益，长期有效治疗控制病情，减少疾病对患儿生长发育和生活的影响。同时，根据国家卫生行业标准显示，儿童血小板正常值远高于成人，且血管光滑，血流速度快，血栓风险明显小于成人，但儿童好动的天性及自控力方面需快速提升血小板至安全水平，因此较高的初始剂量有利于缩短起效时间，且显示良好的安全性
本文由山东大学齐鲁医院的鞠秀丽教授担任点评专家，文章以非商业研究及教育为目的，不用作商业用途，欢迎阅读、分享！
参考文献
1. 中华人民共和国卫生行业标准WS/T779——2021
2. David J. Kuter. Haematologica. 2022 Jun 1;107(6):1243-1263.
3. Blood Adv. 2023 Feb 14;7(3):396-405.
4. Harris EM, Grace RF. Blood. 2024;144(Suppl 1):1189-1190.
5. 罗普司亭临床合理应用专家共识（2024年版）
张爱军发布于 3月前
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