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王黎教授：淋巴瘤CTIT采用海曲泊帕二级预防策略，缩短血小板减少症持续时间，保证化疗后续周期顺利进行

王黎发布于 3月前

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作者导语

肿瘤药物相关血小板减少（CTIT）是淋巴瘤抗肿瘤药物常见的不良反应之一，CTIT可导致药物剂量减少、治疗中断或延迟，并增加出血风险，最终影响患者总生存期并增加医疗费用，已引起了临床工作者的高度关注。传统CTIT治疗手段如rhIL-11和rhTPO存在不良反应多、注射给药欠便捷、部分患者疗效欠佳等问题，亟须探索新的治疗方案。血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）类药物的上市为解决以上临床需求提供了契机，有望推动CTIT的临床管理向更为便捷、安全、高效的方向发展，基于此，深入探索该类药物在CTIT管理中的临床价值至关重要。

淋巴瘤治疗期间CTIT发生率达40%以上

联合靶向药物风险进一步上升

淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万，居常见恶性肿瘤的第8位。我国每年约有10万例新发淋巴瘤患者，且仍以较高的速度递增¹。淋巴瘤的一线治疗以化疗为主，据统计，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者化疗比例达69%，霍奇金淋巴瘤（HL）患者化疗比例达88%²。既往在523例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中开展的回顾性研究显示，227例（43.4%）在化疗期间发生血小板减少症。具体而言，接受地塞米松、阿糖胞苷联合顺铂（DHAP，92.3%）和异环磷酰胺、卡铂联合依托泊苷（ICE，89.7%）化疗方案患者的CTIT发生率较高，化疗后平均血小板计数降至24.54×10⁹/L和55.53×10⁹/L³。此外，即使是同一化疗方案，随着化疗疗程的增加，对于同一患者引起的血小板减少症会越来越严重，这主要是由于化疗药物剂量的累积而造成持续骨髓抑制。

表1.不同DLBCL化疗方案的CTIT发生率

随着新型药物的持续发展，淋巴瘤的治疗方案得以优化，患者预后也进一步提升，但与此同时，联合治疗策略面临着CTIT风险升高的困局。一项回顾性研究分析了挽救性化疗联合BTK抑制剂泽布替尼治疗复发难治性DLBCL的疗效与安全性。结果显示，DLBCL患者的最佳总缓解率可达74.1%，中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，未达到总生存期（OS），但是所有级别CTIT发生率高达88.9%，3/4级CTIT发生率达66.7%⁴。所以，靶向治疗联合化疗虽然为复发难治性淋巴瘤患者提供了后线治疗保障，但CTIT的高风险可能影响治疗的持续性和患者的耐受性。

CTIT导致药物剂量降低

影响淋巴瘤患者的抗肿瘤治疗效果

淋巴瘤常用的临床治疗策略是应用足量、足疗程强烈的联合免疫化疗及化疗方案以求肿瘤在短期内得到缓解。但是CTIT可导致化疗药物剂量减少造成化疗剂量强度降低、化疗推迟，甚至终止化疗。研究显示，使用CHOP方案或类似方案治疗的4522例NHL患者中，有40%的患者所用剂量低于标准剂量15%以上，24%的患者疗程延迟7d以上¹。而降低剂量则会进一步降低疗效，影响淋巴瘤患者的远期预后。既往研究回顾性分析了152例接受CHOP方案联合利妥昔单抗治疗的DLBCL患者，结果显示，相较于平均相对剂量强度＞70%的患者，平均相对剂量强度＜70%的患者的2年OS率显著降低（97.1% vs 81.1%，P=0.005），同时2年PFS率同样显著降低（83.7% vs 63.6%，P=0.003），提示足剂量药物对改善患者预后的重要性⁵。

图1.不同相对剂量强度DLBCL患者的OS和PFS曲线

此外，CTIT也会加重淋巴瘤患者的经济负担。一项回顾性队列研究，随机选取了75例因化疗发生血小板减少症的实体瘤或淋巴瘤患者，旨在评估CTIT的平均增量成本及其主要成本驱动因素。结果显示，发生CTIT化疗周期的预计平均总医疗成本为6866美元，较无CTIT的对照化疗周期高出40%。而医疗成本的增加主要是使用血小板输注来预防和治疗血小板减少症及治疗重要部位的出血⁶。综合来看，积极管理CTIT对于确保化疗顺利进行，降低患者经济负担，提升长期预后具有重大意义。

海曲泊帕二级预防策略可有效缩短CTIT持续时间

避免淋巴瘤化疗期间剂量减少及延迟事件

由于血小板计数通常在化疗1周后才开始下降，内源性TPO水平通过自然反馈上升缓慢，并且通常还需要5~7d才能观察到血小板升高，起效较慢，在此之前可能已经出现不可控制的血小板降低以及出血风险增加和严重并发症产生。因此，针对既往在化疗后发生过严重血小板减少或存在出血高风险的患者，为防止化疗后再次发生严重的血小板减少或出血，保证化疗方案顺利进行，多个指南均建议可采用二级预防措施^7-8。

CTIT的主要防治措施包括输注血小板和促血小板生长因子治疗。然而，输注血小板有效时间短，维持期仅3-5天，重复输血还易引起同种免疫反应，产生血小板抗体而造成无效输注等风险。而rhIL-11可增加心血管事件的发生率，既往有水钠潴留、心力衰竭、房性心律失常或冠状动脉疾病史的患者不推荐使用；rhTPO在临床治疗中可与内源性TPO交叉反应产生抗药抗体，可能存在中和抗体的风险⁹。海曲泊帕是口服、小分子、非肽类TPO-RA，可选择性地结合于TPO-R跨膜区，激活TPO-R依赖的STAT和 MAPK信号转导通路，有效刺激巨核细胞增殖分化，产生血小板，从而发挥升高血小板水平的作用。此外，口服TPO-RA可在院外使用，无需住院治疗和侵入性操作。真实世界研究显示，在化疗结束后预防性口服海曲泊帕7.5mg/d，所有肺癌患者血小板计数在第10天均维持正常水平（≥100x10⁹/L）且整体安全性可控。基于此，在2024年CSCO推出的《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》中，海曲泊帕成为二级预防推荐药物中唯一获2A级推荐的TPO-RA⁸。

图2.CSCO指南中用于CTIT二级预防的药物推荐

2024年ASH大会上，中国研究者公布了一项前瞻性、单中心、随机双盲对照、II期研究结果¹⁰。该研究纳入曾在最近一次化疗后出现CTIT的淋巴瘤患者，实验组患者在化疗结束后24小时内开始口服海曲泊帕（初始剂量为2.5或5mg每日），作为预防CTIT的策略；对照组则未给予CTIT的预防措施。从2022年7月到2024年6月，共有58例患者入组，实验组和对照组各29例。结果显示，实验组出现2级或以上CTIT的患者比例为6.9%，显著低于对照组的51.7%(p<0.001)。两组化疗周期后的CTIT持续时间分别为2.82天和12.21天，具有显著性差异(p<0.001)。此外，实验组中观察到延迟化疗的患者比例显著更低(13.8% vs 78.6%，p<0.001)。研究者进一步评估了预防性使用海曲泊帕对后续治疗的影响，结果发现，下一轮抗肿瘤治疗中，剂量减少发生率在实验组中仅3.4%(1/28)，在对照组中为17.2%(5/28)。安全性方面，实验组任何级别治疗过程中出现的不良事件(TEAE)的发生率为20.1%(6/28)，对照组TEAE的发生率为17.2%(5/28)，且这些事件均为轻度。

拓展阅读：

2024年EHA大会上，一项前瞻性、单中心、单臂研究评估了海曲泊帕在急性白血病巩固化疗期间骨髓抑制期预防血小板减少的疗效¹¹。在32例患者中，口服海曲泊帕前的基线PLT为152.3×10⁹/L（95% CI：125.64-178.95×10⁹/L）。在化疗引起的骨髓抑制期间，2例患者经历了无效的血小板输注，而其余30例患者平均血小板输注量为1.77U，3例患者在CIT期间没有接受血小板输注。PLT恢复至≥20×10⁹/L所需的平均时间为6.78天；至≥50×10⁹/L为10.59天；至≥100×10⁹/L为15.3天。安全性方面，1例患者在服用海曲泊帕后发生肝功能异常，AST升高至150 u/L，经保肝治疗后恢复，未观察到其他严重不良反应。研究期间未发现血栓事件或CTIT相关出血事件。

观点评述

CTIT是临床常见的血液系统毒性反应，其发生率和严重程度与肿瘤类型、抗肿瘤治疗方案等相关。随着淋巴瘤治疗领域联合方案的应用增多，CTIT风险升高，随之相关的疾病负担较为沉重。TPO-RA因其良好的安全性、便捷的给药方式及较好的血小板提升效果，在CTIT管理中的应用价值逐步得到认可。临床研究显示，预防性使用海曲泊帕可降低CTIT的发生率，并减少因血小板减少导致的化疗延迟或剂量调整事件，相信随着研究的持续进行，将会进一步提高患者的治疗依从性和整体生存获益。未来，如何优化TPO-RA的个体化治疗策略，明确其在不同CTIT人群中的最佳使用时机和疗效特点，仍是值得进一步探索的重要方向。