歆医荟 - 欢迎加入，医药专家分享交流社区

首页

朱小玉教授：改善造血功能、降低输血依赖——TPO-RA联合IST为TD-NSAA按下疾病进展 “慢行键”

朱小玉发布于 3月前

收藏专家

作者导语

输血依赖性非重型再生障碍性贫血（TD-NSAA）的临床表现和疾病进展具有高度异质性，尽管相较于重型再生障碍性贫血（SAA），TD-NSAA进展相对缓慢，患者可能长期维持输血依赖状态，但部分患者仍可能因治疗不及时或不充分而面临较高的疾病进展风险，进展为SAA甚至极重型再生障碍性贫血（VSAA）的患者生存预后将进一步恶化。一方面，输血可能导致外源性铁贮积，加剧铁过载风险，进而加剧疾病进展风险、影响免疫抑制治疗（IST）疗效；另一方面，在临床实践中，TD-NSAA患者多采取以环孢素A（CsA）为基础的治疗策略，但治疗效果较差，患者疾病进展风险仍居高不下。近年来，TPO-RA联合IST已成为SAA及TD-NSAA患者的标准一线治疗方案之一，能够有效改患者血细胞计数，不过，联合治疗策略能否降低患者疾病进展风险，仍有必要进一步探讨。

TD-NSAA患者疾病进展风险较高

近年来，针对SAA的临床研究相对较多，治疗流程相对完善，但非重型再障（NSAA）起病与进展较慢，病情较轻，因此临床关注相对较少。然而，NSAA同样是一种较为复杂的疾病状态，其治疗和预后仍面临诸多挑战。

相较于非输血依赖型NSAA（NTD-NSAA），TD-NSAA患者需要长期输血以改善血象、维持生命体征，平均每8周至少1次成分输血且输血依赖持续时间在4个月以上¹，且NTD-NSAA患者5年OS率达98.8%，但在TD-NSAA患者中仅为81.8%，TD-NSAA患者生存预后显著更差²。

研究表明，TD-NSAA患者的病程较长且容易进展为SAA，进展的中位时间为24个月³，疾病进展将导致患者生存情况进一步恶化，相较于NSAA患者，SAA患者2年OS率仅为49.3%⁴。因此，需要尽早识别SAA转化风险较高的TD-NSAA患者，及时采取相应的治疗策略。

图1. AA患者生存情况对比²

拓展阅读：

近年来，随着新药研发的推进与研究的深入，AA患者的一线治疗推荐经历了明显的变化^1,5。在2017版AA共识中，与2022版指南相一致，推荐SAA患者在确诊后立即启动本病治疗，接受造血干细胞移植（HSCT）或CsA联合ATG治疗，在2022版指南中，则将推荐接受HLA相合同胞供者造血干细胞移植（MSD-HSCT）的推荐年龄由35岁以下调整至40岁以下，同时推荐不适合接受HSCT的SAA患者接受ATG、CsA与TPO-RA三药联合的治疗策略。在旧版共识中，TD-NSAA患者推荐采取CsA联合雄激素或造血生长因子治疗，在治疗6个月无效后，参考SAA进行治疗。近年来，TD-NSAA向SAA转化的风险逐渐得到重视，因此，在新版指南中，推荐TD-NSAA患者应尽早按照SAA的治疗策略进行治疗。此外，对于NTD-NSAA患者，现行指南推荐患者接受CsA联合TPO-RA和（或）其他促造血治疗。

铁过载、ANC过低及感染是疾病进展风险因素

国内一项回顾性研究对TD-NSAA患者的自然病程进行了分析，研究证实，TD-NSAA患者常伴有多种合并症，包括铁过载、肝肾功能异常、糖尿病或糖耐量受损及严重感染，这些并发症可能影响疾病病程、治疗效果、患者生存预后及生活质量³。

在随访期间，46%的患者进展为SAA，多因素分析显示，绝对中性粒细胞计数（ANC） < 0.5 × 10⁹/L、严重感染与铁过载与疾病进展显著相关，合并铁过载、中性粒细胞减少症、严重感染的TD-NSAA患者进展为SAA的风险分别增加5.4倍、4.8倍和3.9倍。相较而言，病程、BPC < 20 × 10⁹/L、ALC、ARC < 20×10⁹/L、糖尿病或糖耐量受损及贫血性心脏病对疾病进展不存在显著影响。

图2. TD-NSAA疾病进展相关风险因素³

拓展阅读：

研究表明，铁过载不仅与TD-NSAA患者疾病进展相关，还影响着患者的治疗效果。相较于初治SAA患者，由TD-NSAA进展为SAA的患者铁过载发生率显著更高，达到了64.9%³，而治疗前铁过载是IST预后不良因素之一，铁过载患者6个月血液学应答率为55%，显著低于非铁过载患者的77.5%⁶。不过，多项研究证实，铁过载对患者死亡率不存在显著影响。一项国际观察性研究证实，年龄较大、乳酸脱氢酶（LDH）水平较高、输血依赖及存在体细胞突变均可能导致NSAA患者死亡风险增加，同时，中性粒细胞计数（ANC）较高、PNH克隆阳性、在治疗后实现血液学应答的患者生存率相对更高⁷。

尽管铁过载不影响患者生存，但铁过载将加重AA患者骨髓造血功能抑制、同时可能损害患者肝脏、心脏等重要器官⁸。因此，在临床实践中，需要采取有效、合理的祛铁治疗，降低铁负荷，在促进患者造血功能恢复的同时，改善患者生活质量。

TPO-RA联合IST可有效延缓疾病进展

据统计，在接受支持治疗TD-NSAA患者中，输血比例达94.7%⁹，但输血可能导致过敏、发热等多种输血反应，加剧患者铁过载风险，进而导致疾病进展风险增加，此外，我国血制品供应相对紧张，持续输血将加重患者经济负担¹⁰。

表1. 国内AA患者支持治疗策略⁹

真实世界研究显示，我国TD-NSAA患者的治疗策略仍不够规范，TD-NSAA患者的治疗策略多以CsA为基础，接受CsA单药、CsA联合雄激素治疗的患者比例分别为45.7%与42.9%⁹。尽管CsA单药是TD-NSAA患者治疗的主要手段，但研究显示，CsA单药治疗的总应答率不足20%³，而在接受雄激素联合CsA治疗的患者中，患者应答率仅为55.8%¹¹，TD-NSAA患者仍存在一定的未满足的治疗需求。

图3. AA患者治疗策略⁹

在国内现行指南共识中，推荐TD-NSAA患者按照SAA的治疗策略给予治疗，即使用HSCT或TPO-RA联合IST进行治疗。在临床实践中，患者面临着同胞相合供者短缺等问题，接受HSCT治疗的TD-NSAA患者比例较低，因此，TPO-RA联合IST是TD-NSAA患者的主要治疗策略之一。

在现有TPO-RA中，海曲泊帕是国内首个获批SAA适应症的TPO-RA，且海曲泊帕含有酰肼结构，在促进患者造血功能恢复的同时可螯合金属离子，发挥祛铁作用，改善患者的器官及骨髓功能。

在2023年ASH大会上，研究人员公布了一项前瞻性研究数据，共纳入24例接受海曲泊帕联合CsA治疗的TD-NSAA患者¹²。在治疗24周后，患者总应答率达到了74%，显著低于CsA单药治疗历史队列的16%。进一步研究表明，在海曲泊帕联合CsA患者中，进展为SAA的患者比例为8%，显著低于历史队列的34%，证实海曲泊帕联合CsA能够有效延缓疾病进展，进而改善患者生存预后。

图4. 海曲泊帕联合CsA在TD-NSAA患者中的疗效¹²

拓展阅读：

尽管海曲泊帕II期研究的事后分析证实了海曲泊帕能够降低AA患者血清铁蛋白水平，有效应对铁过载问题，但海曲泊帕缓解患者铁过载的机制仍不明确。在今年的ASH年会上，国内研究人员公布了在小鼠模型中的研究数据，在腹腔注射铁右旋糖酐诱导的小鼠铁过载模型中，海曲泊帕治疗的小鼠体重减轻、脾肿大与组织病理学铁沉积等方面均有所改善，同时还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）平衡和超氧化物歧化酶（SOD）活性恢复，非转铁蛋白结合铁（NTBI）和丙二醛（MDA）水平降低，证实海曲泊帕能够有效缓解铁过载引起的氧化应激和组织损伤¹³。此外，与对照组小鼠相比，海曲泊帕治疗组小鼠造血干细胞数量增加，同时调节性T细胞（Treg）数量增加，CD4/CD8比值升高，海曲泊帕兼具铁螯合、改善造血功能与免疫调节作用。

脂质组学和转录组学分析结果显示，海曲泊帕诱导的分子变化与细胞内铁减少及脂质过氧化抑制一致，铁调素（HAMP）、铁蛋白重链（FTH1）、骨形态发生蛋白6（BMP6）和血红素氧合酶1（HMOX1）基因的表达降低，小鼠体内与免疫反应相关的信号通路显著富集，尤其是与I型干扰素反应抑制相关的通路。这些结果证实，海曲泊帕可能通过调节铁代谢及免疫反应，有效减轻铁过载引起的组织损伤，为铁过载的TD-NSAA患者提供多重获益。

观点评述

近年来，随着对TD-NSAA疾病进展机制研究的逐渐深入，中性粒细胞减少、严重感染、铁过载等因素对患者疾病进展的影响逐渐明确，TPO-RA联合IST在TD-NSAA患者中的疗效也在临床研究中得到了验证。现有数据显示，海曲泊帕这一新一代小分子非肽类TPO-RA能够有效促进TD-NSAA患者造血功能恢复，同时兼具铁螯合与免疫调节作用，在提升患者三系血细胞计数的同时能够改善铁过载、延缓疾病进展，为患者提供全面获益。需要注意的是，尽管海曲泊帕联合IST在TD-NSAA患者中显示出显著的疗效，但其长期应用的安全性和最佳治疗时机仍需进一步探讨。目前，海曲泊帕联合CsA用于初治NSAA的III期临床试验已获得NMPA批准，期待随着更多循证医学证据的积累，未来TD-NSAA患者的治疗方案能够得到进一步优化，进一步改善患者预后。