歆医荟 - 欢迎加入，医药专家分享交流社区

首页

唐晓文教授：从异基因造血干细胞移植后血小板减少发病机制出发，探讨TPO-RA促造血作用的临床意义

唐晓文发布于 3月前

收藏专家

作者导语

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治愈血液系统恶性疾病的重要方法，目前已广泛应用于临床，但移植相关并发症仍然限制了患者的生存质量。移植后血小板减少症是常见并发症之一，可使患者出血风险增高，与不良预后密切相关。移植后血小板减少的机制涵盖血小板生成减少和血小板破坏增多两方面，基于此，研究者认为血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）是该类疾病的重要选择，值得持续评估其治疗潜力，优化当前治疗模式，为患者带来更多临床获益。

移植后血小板减少严重影响患者预后

亟需临床重视

目前临床研究者将移植后血小板减少主要分为持续孤立性血小板减少（PIT）和继发性血小板恢复失败(SFPR）。前者指移植后完全供者嵌合状态下血小板持续低于20×10⁹/L或依赖血小板输注>60d；后者则指初始血小板重建后，血小板数降至20×10⁹/L以下持续时间>7d或依赖血小板输注¹。

据统计，移植后血小板减少症的发病率超过20%。由于血小板计数低下，移植后血小板减少症患者出血风险极大增加，甚至可能发生脏器出血等致命性出血倾向，从而威胁患者生命。既往研究评估了71例在allo-HSCT后生存超过3个月的成人患者，发现血小板减少患者的死亡率显著高于无血小板减少者（70% vs.14%；P<0.0001）。另一方面，发生血小板减少患者的24个月后的生存率为41%，未发生血小板减少的患者在24个月后的生存率为87%，两组具有显著性差异（P<0.0001）²。

图1.血小板减少对allo-HSCT患者的生存影响

造血干细胞分化巨核细胞异常及成熟障碍

是移植后血小板减少的关键发病机制

毋庸置疑，深入研究移植后血小板减少症的相关危险因素及发病机制，是明确该类患者针对性预防措施及有效治疗方法的前提。目前，Haplo-HSCT、低CD34+细胞剂量、高血清铁蛋白水平、GVHD、病毒感染和抗病毒药物的使用被证明均与移植后血小板减少症的发生密切相关³，但不同研究对各因素相关性的报道存在差异，仍需进一步开展前瞻性研究加以明确。

在发病机制方面，移植后血小板减少症的发生主要包括血小板生成减少和血小板破坏增加两大机制，而血小板生成减少主要是由于造血干细胞分化巨核细胞（MK）异常/成熟障碍。血小板生成需要经历造血干细胞-巨核系祖细胞-MK分化过程，因此血小板生成与数量充足及功能良好MK分化密切相关。一项研究分析了继发于aGVHD的SFPR的潜在机制，通过形态学和流式细胞术评估了骨髓中的巨核细胞，结果显示，在移植后第60天和第90天，与移植物功能良好患者相比，SFPR组的巨核细胞绝对数值和比例均显著降低，证实了巨核细胞生成受损在SFPR中的关键作用⁴。

图2.移植后血小板减少患者的巨核细胞绝对数值和比例

此外，移植后血小板减少症患者表现出低倍体MK转变，MK≤8N者显著增加，而16N和≥32N者显著减少，这提示移植后血小板减少症患者体内可能存在更多未成熟MK。

另一方面，血小板破坏与清除在移植后血小板生成中同样具有重要影响。既往研究表明，移植后血小板减少症患者的血清唾液酸酶神经氨酸酶1表达较对照组显著增高。而神经氨酸酶１表达升高可使血小板表面糖蛋白去唾液化，从而激活免疫系统及吞噬作用，导致血小板从外周血中清除⁵。

拓展阅读：

2021年，中国学者开展了一项回顾性研究，探讨了血清铁蛋白水平（SF）在allo-HSCT后血小板减少中的临床意义⁶。结果显示，移植后血小板减少组患者的血清SF水平显著高于对照组(1366±201.2 vs 596.1±93.37)(P=0.001)。多因素分析结果显示，移植前SF水平为移植后血小板减少的危险因素（HR=3.072，p=0.003）。进一步对SF水平进行了ROC曲线分析，发现移植前SF水平≥1000ng／ml对于移植后血小板减少的发生预测准确性为0.722，说明移植前SF水平对移植后血小板减少具有临床预测价值。随后，研究者还发现SF≥1000ng/ml的移植后血小板减少患者有较高的死亡风险(P=0.014)。综合来看，该研究提示临床，积极的祛铁治疗可能会促进造血恢复。

海曲泊帕治疗移植后血小板减少症的

血液学应答率达80%以上，为患者提供全新选择

目前移植后血小板减少组患者尚无标准治疗方案，输注血小板是该病患者的常用支持治疗方案，然而临床血小板资源紧缺，并且长期输血除了会导致患者输血相关感染率显著增高外，还极易诱导机体产生血小板相关抗体，导致输注无效，故临床亟需新治疗选择。TPO-RA近年来已被广泛应用于治疗多种原因引起的血小板减少，该类药物可与造血干细胞、巨核细胞及巨核祖细胞上的TPO受体跨膜区结合，从而激活STAT、PI3K和ERK信号转导通路，促进巨核细胞集落生成细胞和巨核前体细胞生长、发育，以及巨核细胞的多倍体化，最终促进巨核细胞的成熟，增加血小板的产生，故无疑是移植后血小板减少症的合理选择⁷。

海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO-RA，与TPO受体跨膜区结合不同于内源性TPO与胞外区结合的作用机制，故不会与内源性TPO产生竞争，二者具有协同效应⁸。此外，海曲泊帕分子结构中含有金属离子螯合基团，可通过螯合金属离子避免铁过载，有望控制移植后血小板减少症的诱发因素。

图3.以海曲泊帕为代表的TPO-RA的作用机制

海曲泊帕的疗效与安全性目前已被大量ITP及AA领域的研究所证实，与此同时，该药物在移植后血小板减少症患者中同样展现出了良好的潜力。2024年的ASH大会上，中国研究者公布了一项真实世界研究结果⁹。从2022年6月至2024年4月，该研究纳入了33例allo-HSCT后出现持续血小板减少症的患者，包括7例血小板植入延迟（DPE）和27例SFPR患者，患者中位年龄为45岁，其中 19 名（57.6%）为男性。所有患者口服海曲泊帕，初始剂量均为5mg，每日一次，若一周后未见治疗应答，则剂量增加至7.5mg，每日一次。结果显示，33例患者的总血小板应答率为81.8%（27/33），其中DPE患者的应答率为100%（7/7），SFPR患者的应答率为76.9%（20/26）。治疗前患者血小板计数的中位数为14×10⁹/L，在27名应答者中，中位血小板计数增加到80×10⁹/L。在海曲泊帕治疗前，有14例患者出现急性移植物抗宿主病（aGVHD），其中5例患者合并感染。在治疗前发生aGVHD的患者中，血小板应答率为85.7%（12/14）。此外，在合并aGVHD和病毒感染（CMV和/或EBV）的患者中，血小板应答率为80%（4/5）。

图4.研究方法及结果

拓展阅读：

2024年，我国研究者开展了一项回顾性研究，研究纳入了自2021年8月至2022年7月发生移植后血小板减少症的21例患者，且这些患者对先前的rhTPO治疗无反应¹⁰。患者对海曲泊帕的总体缓解率为81%，完全缓解（CR）率为62%。经过1个月海曲泊帕治疗，16 例患者（76%）实现了脱离血小板输注。从海曲泊帕开始到实现总体缓解和完全缓解的中位时间分别为16和31天。单变量分析显示，骨髓巨核细胞减少可预测患者接受海曲泊帕实现完全缓解的概率较低（77% vs. 25%；P=0.03）。所有患者对海曲泊帕的耐受性良好，没有患者出现与海曲泊帕相关的肝功能指标或胆红素水平升高的情况。且在最后一次随访中，71%的反应者已停止使用海曲泊帕并保持最佳反应。

观点评述

异基因造血干细胞移植后血小板减少是常见的并发症，目前国际上尚无标准治疗方案。海曲泊帕作为一种小分子TPO-RA，不仅通过促进巨核细胞分化成熟，提高血小板生成，从机制上契合该疾病的治疗需求，同时其独特的分子结构还具备潜在的铁负荷调节作用，为优化移植后血小板减少症的管理提供了新的可能。循证证据表明，海曲泊帕能够提高移植后血小板减少症患者的血小板计数，减少移植后的血小板输注需求，且总体安全性较为可靠。但是，临床对于移植后TPO-RA的具体给药时间和应用条件，尚未达成共识，仍需未来持续开展前瞻性、多中心研究进一步明确，助推该类药物在移植后血小板减少症治疗中的规范化、合理化应用。