既往大量研究表明幽门螺杆菌（Hp）与免疫性血小板减少症（ITP）的发生发展之间存在一定联系，但具体作用机制尚未明确。由于ITP具有高度异质性，给临床治疗带来了较大难度并且可能对患者产生严重的负面影响，因此，进一步探索幽门螺杆菌与ITP之间的关系，对于优化ITP的防治策略具有重要意义。近期，Yuzhan Chen等研究人员公布了一项孟德尔随机化（MR）研究的数据，对幽门螺杆菌抗体水平与ITP发生风险之间的因果关系进行了探讨1。这项研究为我们理解幽门螺杆菌感染与ITP之间的潜在联系提供了新的证据。幽门螺杆菌（Hp）是一种单极、多鞭毛、末端圆钝的革兰氏阴性螺旋杆状细菌，能够适应胃的酸性环境并在胃黏膜表面定植。在发展中国家，Hp感染率高达70-90%，我国Hp感染率约为54.76%2,3。既往研究显示，Hp感染是引发胃肠道相关疾病的主要原因，可能导致慢性活动性胃炎、消化道溃疡、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等多种消化道疾病。与此同时，近年来的研究还发现，Hp感染与多种血液系统相关疾病存在密切联系，如ITP、缺铁性贫血（IDA）、巨幼细胞性贫血（MA）、淋巴瘤、白血病等。在ITP治疗领域，相关研究显示，超过半数合并Hp感染的ITP患者在根治Hp感染后血小板计数得到恢复并且部分患者的抗血小板抗体IgG水平也明显降低，这些发现提示Hp感染可能是ITP发病的潜在因素之一4,5。基于此，为进一步探索幽门螺杆菌感染与ITP之间的具体联系，Yuzhan Chen等研究人员采用孟德尔随机化（MR）分析方法，使用七种不同的幽门螺杆菌特异性蛋白抗体对Hp与ITP间的联系进行了双样本分析。图1 MR分析的3个核心假设
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既往已有多项研究表明幽门螺杆菌感染与免疫性血小板减少症（ITP）之间存在一定关联，国内一项临床对照试验的结果同样支持了这一结论6。该研究对80例ITP患者和80例同期健康体检者进行了分析，结果发现ITP患者的幽门螺杆菌感染率显著高于健康对照组（P＜0.01）。此外，相较于单纯激素治疗，合并幽门螺杆菌感染的ITP患者在接受抗幽门螺杆菌联合激素治疗后，不仅治疗有效率显著提高（P＜0.01），且复发率明显降低（P＜0.05）。这一发现提示，幽门螺杆菌感染可能是ITP的发病因素之一，并且与ITP的预后密切相关。事实上，早在1998年，就有研究者首次提出幽门螺杆菌感染与ITP之间可能存在病理生理学联系。然而，幽门螺杆菌在ITP病程中的具体作用机制至今尚未完全阐明。此外，由于幽门螺杆菌感染的流行程度受到地域、种族、经济条件等因素的影响，亚洲、非洲等地区的感染率明显高于西方国家，而根治幽门螺杆菌对于ITP患者血小板增加的应答率也存在地域差异。这些差异可能导致既往研究中出现相互矛盾的结果。因此，根治幽门螺杆菌在ITP治疗中的应用仍然存在一定的差异和争议4。幽门螺杆菌GroEL抗体水平与ITP发生风险呈正相关
研究者使用了七种幽门螺杆菌蛋白的血清特异性抗体，对既往发布的全基因组关联研究（GWAS）数据进行了分析，该数据涵盖了16,404名欧洲个体，其中包括605名ITP患者和304,806名对照组个体。通过对IgG、CagA、VacA、UREA、OMP、过氧化氢酶和GroEL抗体测量数据的汇总分析，研究发现幽门螺杆菌GroEL抗体水平升高可能与ITP风险的增加相关。图2 MR分析结果
为了进一步验证幽门螺杆菌GroEL抗体水平与ITP发生风险之间的关系，研究者还进行了多种敏感性分析。分析结果显示，尽管进行了系列调整，幽门螺杆菌GroEL抗体与ITP之间的正相关关系依然成立。具体而言，比值比（OR）为1.802，95% 置信区间（CI）为1.106-2.936，P值为0.01799。(A) 森林图，(B) 留一法敏感性分析，(C) 散点图，(D) 漏斗图
然而，研究未发现其他幽门螺杆菌抗体（如CagA、VacA等）与ITP之间存在显著联系。这提示幽门螺杆菌感染对ITP的影响可能仅与特定抗体水平相关，而并非所有幽门螺杆菌抗体均能增加ITP发生的风险。拓展阅读：
Hp拥有编码多种外膜蛋白和毒力因子的基因，其中，空泡毒素基因A（VacA）和细胞毒素相关基因A（CagA）是最为重要的毒力因子。根据这些毒力因子的表达情况，Hp可分为不同类型：高毒力株（I型）、低毒力株（II型）和中间型2。CagA是Hp的主要毒力因子之一，能够编码产生CagA蛋白，并在内皮细胞中通过诱导白细胞介素-8（IL-8）和核因子-κB（NF-κB）介导的炎症反应，启动强烈的宿主免疫反应。这些免疫反应包括产生抗CagA抗体，并与血小板发生交叉反应。与此同时，小鼠模型的研究表明，Hp感染通过NF-κB/IL-17途径诱导人巨核细胞凋亡，可能是推动ITP进展的一个重要机制。VacA蛋白是Hp分泌的第二大毒力因子，并且是目前已知的唯一由Hp分泌的外毒素。VacA能够通过与血小板表面多聚蛋白1（MMRN1）结合，增强血小板的激活与清除，这一机制可能是Hp感染通过诱导血小板激活进而促进ITP发生和发展的另一个潜在途径。基于上述研究结果，GroEL抗体可能具有与幽门螺杆菌感染后免疫反应直接相关的独特生物学效应。研究表明，GroEL是幽门螺杆菌热休克蛋白的关键组成部分，在引发宿主免疫反应方面发挥着重要作用。此外，GroEL还与炎症反应和自身免疫反应密切相关，这可能也在ITP的发病机制中发挥了特定的作用1。观点评述
Yuzhan Chen等研究人员的最新研究通过孟德尔随机化分析，证实了幽门螺杆菌（Hp）GroEL抗体水平与ITP发生风险之间存在显著的因果关系。这一发现为我们进一步探索幽门螺杆菌感染与免疫性血液疾病之间的关系提供了新的思路。然而，尽管这一研究提供了有力的证据，仍然存在一定的局限性。首先，研究仅限于欧洲人群，未能验证其在其他人群中的适用性，这可能会影响其结果的普遍性。其次，尽管研究进行了多种敏感性分析，但孟德尔随机化分析本身依赖于特定的假设前提，如遗传工具的有效性与代表性等，这可能也会对结果产生一定的影响。基于此，未来还应进一步探讨幽门螺杆菌感染与ITP发生的潜在分子机制，并继续扩大样本量，纳入不同地区和民族的患者，以验证这一结果的普适性。基于该项研究结果，同时考虑到幽门螺杆菌治疗成本效益与副作用较低的优势，积极检测并根除性治疗幽门螺杆菌感染或许可能成为ITP预防和治疗的潜在策略。相信随着研究的深入，幽门螺杆菌感染与ITP之间的联系有望为ITP的诊断和治疗提供新的可能，进而为临床实践带来新的突破。
参考文献
1. Chen Y, et al. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, 2025, 17(1): e2025003.
2. 龙春月,等.重庆医学,2024,53(06):934-938+960.
3. 迪亚尔·阿布都艾尼,等.医学综述,2020,26(09):1712-1717.
4. Lee A, et al. Scientific reports, 2020, 10(1): 9370.
5. 刘文慧,等.重庆医学,2024,53(05):777-781.
6. 蔡素芳.临床合理用药杂志,2018,11(23):162-163.
侯明发布于 3月前
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