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[Post-ASH 2024]周泽平教授：难治性ITP联合治疗新突破——罗普司亭联合免疫抑制剂有效率显著优于非肽类TPO-RA

毕慧发布于 2025-01-24 16:23

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作者导语

免疫性血小板减少症（ITP）病理机制复杂且具有高度特异性，尽管目前相应治疗策略逐渐丰富，但仍有部分患者对激素、TPO-RA及利妥昔单抗等单药治疗策略反应不佳，长期单一药物治疗的效果并不理想，且可能伴随多种副作用，影响患者的生活质量。近年来，针对ITP病理机制的研究逐渐深入，ITP患者体内多种免疫失衡共同介导血小板生成不足与破坏加速，因此，TPO-RA与免疫抑制剂联合用药或许能够针对ITP的多种病理机制，改善患者治疗效果。在今年的ASH年会上，一项相关研究顺利入选，研究结果显示，相较于其他小分子非肽类TPO-RA，罗普司亭联合免疫抑制剂可以进一步提升疗效，为患者提供更高的临床获益。

ITP病理机制高度复杂

ITP的病理机制涉及多重免疫失衡，核心病理机制涉及自身抗体的产生及参与^1,2,3。ITP患者体内免疫耐受失衡是自身抗体产生的基础，辅助性T细胞（Th1/Th2）比例失调导致细胞毒性T细胞数量增加、活性增强，CD154+ T细胞对血小板表面糖蛋白失去耐受，向B细胞呈递抗原，使其活化并产生自身反应性抗体，进而与抗原结合、激活单核-巨噬细胞系统及补体系统，加速血小板清除。此外，调节性T细胞（Treg）的功能异常导致免疫耐受被进一步破坏，免疫系统对自身血小板和巨核细胞抗原的耐受性降低，血小板破坏增加。

自身抗体不仅影响血小板的生存，还通过与巨核细胞结合，阻碍其增殖分化，导致血小板生成不足。此外，细胞因子如TNF-α、IL-1β等的异常表达也可能影响巨核细胞的增殖和分化，ITP患者体内异常的骨髓微环境同样可能影响巨核细胞的生长与血小板释放。

除此之外，有研究表明，补体系统的激活同样可以加速血小板破坏、ITP患者体内的氧化应激状态也可能损伤血小板、影响血小板的正常功能和生存。

图1. ITP病理机制¹

总而言之，ITP患者的病理机制复杂且具有高度特异性，多种机制相互作用，共同导致ITP患者血小板减少、出血风险增加。在现有指南共识中，推荐ITP患者先采取激素治疗，在一线治疗失败后尝试TPO-RA或利妥昔单抗单药治疗，然而，仍有部分患者在历经多次单药治疗后无效，这类多重难治患者治疗选择有限。考虑到患者复杂的病理机制，或许可以考虑采取联合治疗策略，同时针对病理机制中的不同环节，以有效提升患者血小板计数，实现治疗目标。

拓展阅读：

目前，ITP的诊断仍基于排除性诊断，因此，有研究人员指出，在考虑难治性ITP患者的治疗策略时，首先需进行全面的临床与实验室检查以排除其他潜在疾病的可能，包括骨髓增生异常综合征（MDS）、药物诱导的血小板减少症、遗传性血小板减少症、骨髓衰竭综合征、假性血小板减少症等体征与症状可能与ITP临床表现相重叠的疾病。需要注意的是，尽管临床中可能已经进行了一包遗传学检查、骨髓组织学检查甚至是全基因组、全外显子组测序等基因组检测，但仍存在一定误诊的可能 ⁴。缺乏ITP特异性诊断检测与存在多种与ITP临床表现相似的疾病是难治性ITP确诊两大问题，在临床实践中，仍需依赖临床医生的实践经验，对患者的情况做出最准确的判断，采取相应的治疗策略。

罗普司亭联合IST治疗有效率达84.1%

目前，TPO-RA已成为ITP患者的主要治疗策略之一。在今年的ASH年会上，Maria Eva Mingot-Castellano等西班牙研究人员公布了一项回顾性研究的数据，对TPO-RA联合免疫抑制剂在多重难治ITP患者中的有效性与安全性进行了分析⁵。

图2. ITP药物的不同作用机制⁶

研究共纳入113例患者，既往曾接受130种不同的联合治疗方案，其中65%的患者为慢性ITP患者，既往治疗线数的中位数为4。从治疗方案来看，患者所使用的TPO-RA中，艾曲泊帕占44%，罗普司亭占36%，阿伐曲泊帕占20%；最常用的IST分别为泼尼松（41%）、硫唑嘌呤/麦考酚酯（20.3%）与地塞米松（19%）。

在所有患者中，整体应答率为75.4%，完全应答率为62.3%。进一步分析显示，接受罗普司亭联合治疗策略的患者应答率为84.1%，显著优于其他TPO-RA的69.2%，而IST类型对应答率无显著影响。患者应答时间的中位时间为15天，TPO-RA类型对应答时间无显著影响。

拓展阅读：

目前已有多项针对ITP患者的联合治疗策略正在临床试验中进行验证，但大多数针对新诊断或诊断后不久的ITP患者，联合治疗策略在难治性ITP患者中的有效性仍需进一步验证。既往研究表明，多重难治ITP患者可能会随时间的推移而失去对治疗的反应，可能的因素包括了向MDS的演变、抗原/表位扩散、细胞内部排出泵上调而导致治疗分子被排出以及Vβ T 细胞受体（VBTCR）的寡核苷酸/单克隆扩增等 ⁶。对于治疗再次无效、疾病复发的患者，同样需要结合患者的实际情况，采取新的治疗策略，例如，环孢菌素治疗可使膜复极，甚至逆转某些淋巴细胞泵的活性，因此，相应的联合治疗策略或许能够为患者提供一定的临床获益。

在多重难治ITP患者中

联合治疗策略安全性良好

在随访过程中，接受激素治疗的患者不良反应发生率相对较高，其中14%的患者需要抗糖尿病治疗；所有患者中，共报告了3例血栓事件，3例患者因新冠肺炎住院，5例患者在艾曲泊帕治疗过程中出现消化问题，在接受福坦替尼治疗的患者中报告了1例高血压和2例2级消化问题。

此外，为降低不良反应的发生，治疗过程中共有16%的患者接受了抗生素预防，19%接受了骨质疏松预防。整体而言，TPO-RA和免疫抑制剂的联合治疗在治疗多重难治性ITP患者中安全性良好，未发生严重不良事件。

拓展阅读：

现有研究及病例报告证实，联合治疗策略可为难治性ITP患者提供一定的临床获益。随着对ITP病理机制研究的逐渐深入，BTK抑制剂、CD38单抗、补体抑制剂等作用靶点、治疗机制与既往药物存在差异的新药也在难治性ITP的治疗中取得了突破性进展。举例而言，BTK抑制剂奥布替尼在难治性ITP患者中的应答率达到了36%⁷；SYK抑制剂索乐匹尼布的持续应答率达到了48%⁸；CD38单抗CM313的总应答率为81.8%⁹。目前，这些新型治疗药物在ITP患者单药治疗中的作用仍有待确定。考虑到不同作用机制的药物对难治性ITP患者联合治疗的重要性，这些新型药物与罗普司亭等TPO-RA的联合用药或许能够在未来进一步改善ITP患者的治疗效果。

观点评述

现有数据显示，罗普司亭联合免疫抑制剂在难治性ITP患者中的疗效显著优于非肽类TPO-RA，这一发现为难治性ITP患者的治疗提供了新的思路。相较于非肽类TPO-RA，罗普司亭作为一种TPO拟肽类药物具有独特的结构和作用机制，在与TPO受体相结合、促进更多下游信号通路的同时不与内源性TPO竞争，能够有效促进巨核细胞的增殖分化，有效提高患者血小板计数。目前，首款国产长效TPO-RA罗普司亭N01已在国内顺利获批上市，未来，期待随着更多新药研发的推进、更多临床试验的开展及疗效预测标志物的发现，能够针对特定ITP患者的病理机制，采取个性化的治疗策略，同样也期待罗普司亭与罗普司亭N01与其他药物联用的有效性与安全性能够在更大规模的临床研究中进行验证，进一步改善难治性ITP患者的生存预后，提高生活质量。

本文由昆明医科大学第二附属医院的周泽平教授担任点评专家，文章以非商业研究及教育为目的，不用作商业用途，欢迎阅读、分享！