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大咖专访 | 蔡修宇教授：晚期肺癌联合治疗下，血液学毒性规范化管理的重要性

歆语健康发布于 2025-01-20 13:47

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导语

联合治疗策略已成为晚期肺癌的重要治疗手段，通过联合化疗、靶向治疗和免疫治疗等方式显著提高了患者的生存率。然而，随着治疗方案的复杂化，血液学毒性的发生率普遍较高，患者在治疗过程中面临的血液学毒性问题也日益严重。中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少等血液学毒性往往导致感染风险增加、治疗中断甚至剂量调整，不仅影响患者治疗的持续性，还可能降低患者治疗疗效，严重时还会影响患者预后与生活质量。因此，规范化管理血液学毒性显得尤为重要。本期歆语SPENCER非常荣幸地邀请到了中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授，为大家分享晚期肺癌联合治疗中血液学毒性规范化管理的重要性。

问题一

晚期肺癌的联合治疗策略现状如何？

国家癌症中心最新数据显示，近年来肺癌发病率呈上升趋势，2022年，肺癌发病率及死亡率在我国恶性肿瘤中均居于首位¹。研究表明，多数肺癌患者就诊时已属于晚期²，对于晚期肺癌患者而言，传统化疗仍是治疗的基础，然而，随着靶向治疗、免疫治疗药物的发展，晚期肺癌治疗策略逐渐多元化，联合治疗策略能够最大化晚期肺癌患者的临床获益，改善患者生存。

目前铂类化疗联合免疫治疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案，IMpower130、Checkmate 9LA、POSEIDON等多项研究均证实，这种联合治疗策略可为患者提供长期生存获益，改善生存结局。举例而言，在帕博利珠单抗联合化疗的临床研究中，治疗组与对照组患者5年OS率分别为18.4%与9.7%³。此外，以IPASS研究为代表的临床研究证实TKI在驱动基因突变阳性的患者中具有确切疗效，显著延长了患者的无进展生存期，FLAURA研究数据显示，相较于一代TKI，三代TKI奥希替尼能够进一步改善患者PFS⁴，而FLAURA 2研究则证明，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗组患者中位PFS延长了9.5个月，证实了化疗联合靶向治疗策略的有效性⁵。除此之外，化疗联合放疗、化疗联合抗血管生成治疗、靶向联合免疫治疗等多种联合治疗策略均有临床研究进行，整体而言，联合治疗已成为晚期肺癌治疗的重要策略。

问题二

联合治疗策略是否会导致不良反应发生率增加？对晚期肺癌患者有哪些影响？

在联合治疗策略中，除治疗疗效以外，药物的安全性同样需要重视，治疗方案的联合可能在一定程度上增加不良反应发生率⁶。国外一项研究表明，与单独化疗相比，接受免疫联合化疗的患者3级以上不良反应发生率显著增加，其中，严重中性粒细胞减少症是联合治疗策略中最常见的3级以上不良反应之一，发生率可达到14.1%⁷。既往研究表明，3代TKI奥希替尼与贝福替尼血液学不良反应发生率显著更高，与骨髓抑制风险较高的含铂化疗联用将进一步增加血液学毒性风险，在FLAURA 2研究中，联合治疗组中性粒细胞减少症发生率达到了25%，显著高于奥希替尼单药的3%⁵，此外，抗血管生成药物联合靶向治疗还会加剧血小板计数的减少，同时还需关注患者出血的倾向，3代TKI联合免疫治疗的肺炎发生率较高，在TATTON研究中，奥希替尼联合德瓦鲁单抗的3级以上肺炎发生率超过30%。因此，尽管联合治疗策略在一定程度上能够改善患者生存预后，但在治疗过程中，患者不良反应风险也随之增加，而骨髓抑制，特别是中性粒细胞减少是联合治疗中常见的不良反应之一，严重的中性粒细胞减少将导致患者侵袭性感染发生风险增加，合并发热（FN）或感染将导致治疗延迟或药物减量，在加重患者经济负担的同时也将影响治疗效果。

问题三

应怎样管理晚期肺癌患者治疗相关中性粒细胞减少症？现有策略是否需要进一步优化？

晚期肺癌联合治疗策略中，中性粒细胞减少症的管理可以分为治疗与预防两个部分，在临床实践中，需要结合患者实际情况，早期识别、评估中性粒细胞减少及粒细胞减少性发热（FN）的发生风险，采取合适的预防与治疗策略。目前，G-CSF是中性粒细胞减少症的推荐用药，可广泛用于一级预防、二级预防及发生CIN后的支持治疗。G-CSF可分为重组人G-CSF与聚乙二醇化重组人G-CSF，临床研究证实，预防性使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF后，肿瘤患者中性粒细胞减少的发生率、持续时间及FN的发生率均无显著性差异⁸，而PEG-rhG-CSF半衰期更长、应用更加便捷，因此，通常建议患者预防性使用PEG-rhG-CSF。以新一代PEG-rhG-CSF拓培非格司亭为例，拓培非格司亭Ⅲ期研究共纳入132例NSCLC患者，其中63.6%为晚期患者。研究数据表明，肺癌患者预防性使用拓培非格司亭可显著降低4级CIN持续时间，且在2mg固定剂量与33μg/kg剂量组中，NSCLC患者4级CIN发生率仅为2.3%与4.4%，优于rhG-CSF组的6.8%，后续化疗周期中，试验组3级以上CIN及FN发生率均低于对照组，证实拓培非格司亭能够有效降低晚期肺癌患者治疗中的骨髓抑制风险。

尽管联合治疗策略可进一步改善晚期肺癌患者生存，但是目前仍缺乏针对联合治疗策略中性粒细胞减少症的指南共识，同时仍未明确不同联合治疗策略中中性粒细胞减少症的发生风险，举例而言，临床实践中，联合免疫治疗期间免疫相关的中性粒细胞减少的发生往往还伴随着血小板和血红蛋白计数的减少，此外抗体药物偶联物（ADC）治疗期间患者严重中性粒细胞减少的发生风险较高，ADC药物连接的喜树碱类或抗微管类药物本身便具有较高的中性粒细胞减少发生风险，与抗体联合后可能进一步加剧免疫不良反应，基于此，对于接受联合治疗策略的患者，临床实践中可能会低估中性粒细胞减少症的发生风险，无法及时采取有效的预防策略。因此，未来仍需进一步推进相关临床研究、完善相关指南共识，为接受联合治疗策略的晚期肺癌患者提供对症支持治疗方案。

问题四

未来晚期肺癌的联合治疗策略将如何发展？

从现有研究数据及临床实践情况来看，近年来不断涌现的新型治疗药物及联合治疗策略改善了晚期肺癌的治疗模式，晚期肺癌进入了精准治疗时代⁹。一方面，不同治疗药物的联合策略仍是未来的探索方向之一，如ADC药物与免疫治疗或抗血管药物的联合治疗策略等，未来仍需探索更多不同联合治疗策略的疗效、安全性及获益最高的患者亚群；另一方面，目前晚期肺癌治疗策略的发展相对不平衡，尽管药物靶点不断丰富、基因检测技术不断发展，但疗效预测生物标志物仍不够明确。目前，国内外已开展临床研究，尝试基于微小残留病灶（MRD）检测或动态监测的结果进行更加精准的风险分层，以优化患者治疗策略的选择。随着对肺癌生物学特性的深入理解以及新型生物标志物的发现和验证，期待未来能够实现更加个体化的精准治疗，通过更精确的疗效预测、更有效的药物组合选择，为患者提供疗效更高、副作用更低的治疗方案。总而言之，晚期肺癌治疗的模式将继续演进，进一步改善患者生存与生活质量。

总结

通过蔡修宇教授的分享我们了解到，目前联合治疗策略已有效延长了晚期肺癌患者的生存期，无论是免疫治疗、靶向治疗亦或是新型药物ADC的应用均为患者带来了可观的治疗获益，但同时也可能导致更为严重的中性粒细胞减少症等血液学毒性，严重影响患者的治疗进程和生活质量。为应对这一问题，现代医学已引入了多种有效的支持性治疗手段，如G-CSF类药物，通过早期预防与及时干预，可以显著降低中性粒细胞减少症的发生率，减少感染风险，确保联合治疗的持续性和疗效。以拓培非格司亭为代表的PEG-rhG-CSF不仅能显著减少肺癌患者4级CIN持续时间，预防性使用还能显著降低严重中性粒细胞减少症发生风险。而随着联合治疗策略的不断完善，血液学毒性的规范化管理将为晚期肺癌患者提供更加安全、有效的治疗方案，从而进一步提高患者治疗获益和生活质量。